Bluebird Bio Skysona steht kurz vor der Zulassung: die erste Gentherapie zur Behandlung der zerebralen Nebennierenleukodystrophie (CALD)!

Bluebird Bio gab kürzlich bekannt, dass der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) ein positives Gutachten abgegeben hat, in dem die Zulassung von Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D), einer einmaligen Gentherapie für den Geschlechtsverkehr, empfohlen wird wird zur Behandlung von Patienten unter 18 Jahren angewendet, die ABCD1-Genmutationen tragen, keine HLA-gematchten Spender von hämatopoetischen Geschwister-Stammzellen (HSC) haben und eine frühe zerebrale Adrenoleukodystrophie (CALD) haben. Im Juli 2018 erteilte die EMA Skysona's Priority Drug Qualification (PRIME) für die Behandlung von CALD und zuvor die Orphan Drug Qualification (ODD).

Die Stellungnahmen des CHMP werden nun der Europäischen Kommission (EC) zur Überprüfung vorgelegt, die in der Regel innerhalb der nächsten 2 Monate eine endgültige Überprüfungsentscheidung trifft. Im Falle einer Zulassung wird Skysona die erste und einzige einmalige Gentherapie für CALD sein. CALD ist eine seltene neurodegenerative Erkrankung, die im Kindesalter auftritt und zu fortschreitendem und irreversiblem neurologischem Verlust und Tod führen kann.

Richard Colvin, Chief Medical Officer von Bluebird Bio, sagte:"Das Ziel von Skysona's Behandlung ist es, das Fortschreiten der Krankheit bei Kindern mit CALD ohne einen passenden Geschwister-HSC-Spender zu stabilisieren, um einen weiteren neurologischen Rückgang zu verhindern und die Überlebensrate dieser jungen Patienten zu verbessern. Diese positive Stellungnahme des CHMP stellt die erste behördliche Zulassungsempfehlung für eine CALD-Gentherapie dar und bringt uns der Markteinführung einer einmaligen, lang anhaltenden Behandlung näher, die neurologische Erkrankungen stabilisieren und gleichzeitig allogene Stammzellen reduzieren kann Das Risiko schwerer Immunkomplikationen im Zusammenhang mit einer Transplantation (Allo-HSCT) ist die einzige Behandlungsoption für Kinder mit dieser verheerenden Krankheit. Zusammen mit der ALD-Gemeinschaft und klinischen Forschern sind wir alle optimistisch, dass es eine neue Hoffnung gibt, CALD-Patienten bald angeboten zu werden.&Zitat;

CALD (für größeres Bild auf das Bild klicken, das Bild stammt aus der Literatur: DOI:10.3892/etm.2019.7804)

Die Nebennierenleukodystrophie (ALD) ist eine seltene X-chromosomale Stoffwechselerkrankung, die hauptsächlich Männer betrifft; Weltweit wird geschätzt, dass bei einem von 21.000 männlichen Neugeborenen ALD diagnostiziert wird. Diese Krankheit wird durch Mutationen im ABCD1-Gen verursacht, das die Produktion von Nebennieren-Leukodystrophin (ALDP) beeinflusst und anschließend zur toxischen Akkumulation von sehr langkettigen Fettsäuren (VLCFA) führt, hauptsächlich in den Nebennieren und der weißen Substanz des Gehirns und Rückenmark. Etwa 40% der Jungen mit ALD entwickeln CALD, die schwerste Form von ALD.

CALD ist eine fortschreitende und irreversible neurodegenerative Erkrankung, bei der Myelin zerstört wird, die Schutzhülle der Nervenzellen im Gehirn, die für das Denken und die Muskelkontrolle verantwortlich sind. Die Symptome von CALD treten normalerweise im Kindesalter auf (mittleres Alter 7 Jahre). Patienten' kognitive Funktion und körperliche Funktion nehmen schnell und allmählich ab. Ohne Behandlung stirbt fast die Hälfte der Patienten innerhalb von 5 Jahren nach Auftreten der Symptome.

Skysona ist eine einmalige Gentherapie, die den lentiviralen Lenti-D-Vektor (LVV) für die In-vitro-Transduktion verwendet und den eigenen hämatopoetischen Stammzellen (HSC) des Patienten eine funktionelle Kopie des ABCD1-Gens hinzufügt. Das Hinzufügen des funktionellen ABCD1-Gens kann im Körper des Patienten ALD-Protein produzieren, von dem angenommen wird, dass es den Abbau von VLCFA unterstützt. Der Zweck der Skysona-Behandlung besteht darin, das Fortschreiten der CALD zu stabilisieren und dadurch die neurologischen Funktionen so weit wie möglich zu erhalten, einschließlich der Erhaltung der motorischen Funktion und der Kommunikationsfähigkeiten. Wichtig ist, dass bei Skysona kein Spender-HSC von einer anderen Person benötigt wird.

Das positive Review-Gutachten des CHMP basiert auf den Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten der Phase 2/3 Starbeam-Studie (ALD-02). Alle Patienten, die die ALD-102-Studie abgeschlossen haben, sowie diejenigen, die eine weitere Phase-3-Studie (ALD-104) abschließen werden, müssen an der Langzeit-Follow-up-Studie (LTF-304) teilnehmen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der zulassungsrelevanten ALD-102-Studie ist das Überleben von 2 Jahren nach der Behandlung, kein Auftreten einer der 6 Hauptdysfunktionen (MFD) und keine zweite allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (Allo-HSCT) oder der Anteil der Patienten denen Rettungszellen gegeben wurden und die innerhalb von 2 Jahren nicht die Nachuntersuchung abgebrochen haben oder verloren haben. Sechs MFDs sind schwerwiegende Behinderungen, die häufig bei CALD auftreten und die den größten Einfluss auf die Fähigkeit des Patienten haben, unabhängig zu leben: Kommunikationsverlust, kortikale Blindheit, Notwendigkeit der Magenernährung, allgemeine Inkontinenz, Rollstuhlabhängigkeit und völliger Verlust der autonomen Mobilität.

In der ALD-102-Studie wurden bisher 32 Patienten mit Skysona behandelt. Zum letzten Datenstichtag erreichten 90 % (27/30) der Patienten den Endpunkt des 24-monatigen MFD-freien Überlebens. Darüber hinaus zogen sich, wie bereits erwähnt, 2 Patienten aufgrund des Urteils des Prüfarztes&aus der Studie zurück, und ein Patient erlebte zu Beginn der Studie ein schnelles Fortschreiten der Krankheit, was zu Multipler Sklerose und anschließendem Tod führte.

In der ALD-102-Studie wurde der neurologische Funktionsscore (NFS) von 26/28 auswertbaren Patienten bis 24 Monate bei ≤ 1 Punkt gehalten, und der NFS von 24 Patienten blieb unverändert, was darauf hindeutet, dass die neurologische Funktion der meisten Patienten erhalten blieb. Alle Patienten, die die ALD-102-Studie abgeschlossen hatten, nahmen an der Langzeitnachbeobachtung der LTF-304-Studie teil. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 38,59 Monate (Minimum 13,4 Monate; Maximum 82,7 Monate).

In dieser Studie spiegelte die Sicherheit/Verträglichkeit der Behandlungsoptionen (einschließlich Mobilisation/Apherese, Konditionierung und Skysona-Infusion) hauptsächlich die bekannten Wirkungen von Mobilisation/Apherese und Konditionierung wider. Die in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen von Skysona umfassen virale Zystitis, Panzytopenie und Erbrechen.

In klinischen Studien (ALD-102/LTF-304 und ALD-104) an 51 Patienten, die eine Behandlung mit Skysona erhielten, wurden keine Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD), Transplantatversagen oder -abstoßung und kein transplantationsbedingter Tod (TRM) berichtet , Replikationsaktiver Lentiviren. Darüber hinaus gab es keine Berichte über lentivirale Vektor-vermittelte Insertionsmutationen, die zu einer Tumorentstehung führen, einschließlich Myelodysplasie, Leukämie oder Lymphom im Zusammenhang mit Skysona. Dennoch besteht nach der Skysona-Behandlung ein theoretisches Risiko für bösartige Tumore. Bei einigen Patienten, die mit Skysona behandelt wurden, wurde eine klonale Expansion festgestellt, die zu einer klonalen Dominanz ohne klinische Anzeichen einer Malignität führt.