Bristol-Myers Squibb JAK2-Inhibitor Inrebic von der EU zugelassen

Bristol-Myers Squibb (BMS) gab kürzlich bekannt, dass die Europäische Kommission (EG) eine vollständige Genehmigung für das Inverkehrbringen von Inrebic (Fedratinib) erteilt hat, einem hochselektiven JAK2-Inhibitor für primäre Myelofibrose und Polyzythämie vera Nachmyelofibrose. primäre Thrombozythämie, erwachsene Patienten mit Myelofibrose, Behandlung von krankheitsbedingter Splenomegalie (Vergrößerung der Milz) oder Symptome, einschließlich Patienten, die keine JAK-Hemmer erhalten haben (JAK-Hemmer-naive Patienten) und Patienten, die mit Ruxolitinib (Jakavi/Jakafi, Ruxotinib, Novartis/Incyte orale JAK1/JAK2-Hemmer) behandelt wurden.

Es ist erwähnenswert, dass Inrebic ist die erste neue Behandlung für Myelofibrose in Europa in den letzten 10 Jahren, und es wird auch die erste Knochenmarkfaser, die Ruxolitinib Behandlung gescheitert ist, ist intolerant gegenüber Ruxolitinib, oder wird zunächst mit JAK-Hemmer behandelt. Die einmal täglich orale Therapie, die das Volumen der Milz und die Belastung der Symptome bei Patienten mit Morphologie signifikant reduziert. In den letzten zehn Jahren wurde Ruxolitinib nicht zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittener Myelofibrose verwendet. Diese seltene Knochenmarkerkrankung ist durch Schwäche und Splenomegalie gekennzeichnet.

Inrebic wurde durch die Übernahme von Xinji durch Bristol-Myers Squibb im Wert von 74 Milliarden US-Dollar übernommen. Im August 2019 wurde Inrebic von der US FDA für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Fibrose bei patientenmit mittlerem Risiko-2 und hohem Risiko (Zwischenrisiko-2/Hochrisiko) zugelassen. Inrebic wurde im Rahmen des Prioritätsprüfungsverfahrens der FDA zugelassen und zuvor als Orphan-Arzneimittel eingestuft. Darüber hinaus wurde Inrebic auch von Kanada zugelassen.

Myelofibrose ist eine schwere Knochenmarkerkrankung, die die normale Blutzellproduktion des Körpers zerstört. Diese Zulassung macht Inrebic zum ersten neuen Medikament für Myelofibrose, das von der US FDA in den letzten zehn Jahren zugelassen wurde, und wird Patienten eine neue einmal täglich orale Behandlungsoption bieten. Im Jahr 2011 wurde Novartis/Incyts JAK1/JAK2-Hemmer Jakafi (Ruxolitinib) von der FDA zugelassen und war das erste Medikament zur Behandlung von Myelofibrose, das zweimal täglich oral eingenommen wurde.

Es sollte beachtet werden, dass Inrebic Produkt verschreibungspflichtige Informationen von einer Black-Box-Warnung begleitet wird, die das Risiko einer schweren und tödlichen Enzephalopathie (Gehirnschäden oder Dysfunktion), einschließlich Wernickes. In klinischen Studien entwickelten 1,3 % (n=8/608) der Patienten, die eine inrebische Behandlung erhielten, eine schwere Enzephalopathie, von der 0,16 % (n=1/608) starben. Wernickes Enzephalopathie ist ein neurologischer Notfall, der durch einen Mangel an Thiamin (Vitamin B1) verursacht wird. Alle Patienten sollten vor Beginn der Inrebic-Behandlung und regelmäßig während der Behandlung auf Thiamin-Spiegel getestet werden. Patienten mit Thiaminmangel können die Behandlung nicht beginnen; Thiamin sollte vor der Behandlung ergänzt werden. Bei Verdacht auf Enzephalopathie sollte die inrebische Therapie sofort abgebrochen und parenterales Thiamin gestartet werden. Überwachen Sie, bis die Symptome verschwinden oder sich verbessern und der Thiaminspiegel sich normalisiert.

Diese Zulassung basiert auf den Ergebnissen der JAKARTA-Studie und der JAKARTA2-Studie. Die Forscherin dieser beiden Studien, Dr. Claire Harrison, MD, Professorin für Hämatologie am Guy and St Thomas National Health Trust in London, sagte: "Myelofibrose ist eine schwere Knochenmarkerkrankung, die Menschen normalerweise debilitiert. Es gibt nur ein zugelassenes Behandlungsschema. Klinische Daten zeigen, dass die inrebische Behandlung zu einer klinisch signifikanten Verringerung des Milzvolumens und der Symptome bei Patienten führt, die eine Ruxolitinib-Behandlung durchlaufen haben und eine JAK-Hemmerbehandlung durchlaufen haben oder noch nicht erhalten haben. In der Europäischen Union wird bei etwa alle 10 Jahre im Jahr bei einem von 10.000 Menschen eine Myelofibrose diagnostiziert, und die heutige Zulassung bietet eine wichtige neue Option für Patienten, die noch dringend neue Therapien benötigen."

Das Entwicklungsprojekt von Inrebic besteht aus mehreren Studien (einschließlich der klinischen Phase-III-Studie JAKARTA und der klinischen Phase-II-Studie JAKARTA2). Insgesamt 608 Patienten haben mindestens eine Behandlung erhalten (Dosisbereich: 30mg bis 800mg), davon 459 Fälle von Myelofibrose-Patienten, darunter 97 Patienten, die zuvor eine Jakafi-Behandlung erhalten hatten.

Die EU-Zulassung basiert auf den Ergebnissen der JAKARTA- und JAKARTA2-Studien. JAKARTA ist eine randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie bei 289 Patienten mit primärer oder sekundärer Myelofibrose, die zuvor nicht mit JAK-Hemmern behandelt wurden. Es bewertete zwei Dosen (400mg und 500mg) von Inrebic versus Wirksamkeit und Sicherheit von Placebo. Die Ergebnisse zeigten, dass nach dem Ende des sechsten Behandlungszyklus 37% (n=35/96) Patienten in der Inrebic 400mg-Dosisgruppe eine Reduktion des Milzvolumens um ≥35% im Vergleich zum Ausgangswert hatten, und 40% (n=36/89) Patienten hatten Gesamtsymptome einer Myelofibrose Die Werte wurden um ≥50% gegenüber dem Ausgangswert verbessert, und die Placebo-Gruppe betrug 1% (n=1/96) und 9% (n=7/81), und die Daten waren statistisch signifikant unterschiedlich (beide p<>

JAKARTA2 ist eine einarmige, offene Studie, die an 97 Patienten mit primärer oder sekundärer Myelofibrose durchgeführt wurde, die zuvor mit Jakafi behandelt wurden, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Inrebic (Anfangsdosis 400mg) zu bewerten. Die Ergebnisse zeigten, dass die inrebische Behandlung eine klinisch signifikante Ansprechrate zeigte. Bei Patienten mit Behandlungsabsicht (ITT, n=97) hatten 31 % der Patienten nach dem sechsten Behandlungszyklus eine Verringerung des Milzvolumens ≥35 %. Von diesen 97 Patienten, 79 (81%) die engeren Jakafi-Resistenz- oder Intoleranzkriterien erfüllt. In dieser Kohorte betrug der Anteil der Patienten mit Einer Verringerung des Milzvolumens ≥35 % am Ende des 6. Zyklus 30 % (95 % CI: 21, 42), was mit der in der ITT-Population beobachteten Ansprechrate übereinstimmte. Darüber hinaus lag der Anteil der Patienten mit einer Symptomremissionsrate ≥ 50 % in der ITT-Population (95 %CI: 17, 39) und bei Patienten, die in die Analyse des Stenosekriteriums einbezogen waren (95%: 17, 39).

Molekulare Struktur von Fedratinib (Bildquelle: Wikipedia)

Der wirkstoffpharmazeutische Wirkstoff von Inrebic ist fedratinib, ein oraler Kinase-Inhibitor, der gegen Wildtyp- und mutationsaktivierte Janus-bezogene Kinase 2 (JAK2) und FMS-ähnliche Tyrosinkinase 3 (FLT3) wirkt. fedratinib ist ein selektiver Inhibitor von JAK2. Im Vergleich zu den Familienmitgliedern JAK1, JAK3 und TYK2 hat es eine höhere hemmende Wirkung auf JAK2. Die abnormale Aktivierung von JAK2 ist mit myeloproliferativen Tumoren (MPN) verbunden, einschließlich Myelofibrose und Polyzythämie vera.

In Zellmodellen, die Mutationen zur Aktivierung von JAK2 oder FLT3 ausdrücken, kann Fedratinib die Phosphorylierung von Signalwandlern und Aktivatoren der Transkription (STAT3/5) reduzieren, die Zellproliferation hemmen und den Tod apoptotischer Zellen induzieren. In einem Mausmodell der myeloproliferativen Erkrankung, die von JAK2V617F angetrieben wird, blockierte Fedratinib die Phosphorylierung von STAT3/5, verbessertes Überleben und verbesserte krankheitsbedingte Symptome, einschließlich Leukopenie, Hämatokrit, Splenomegalie und Fibrose.