Geschichte, Synthese und Funktion von (NAD +) Nicotinamidadenindinukleotid

β-Nicotinamidadenindinukleotid (NAD +) ist eine Art Coenzym, das Protonen (genauer gesagt Wasserstoffionen) überträgt. Es kommt in vielen Stoffwechselreaktionen von Zellen vor. NADH oder genauer NADH + H + ist seine Reduktionsform, die höchstens zwei Protonen trägt (geschrieben als NADH + H +), und sein Standardelektrodenpotential beträgt -0,32V.

NAD + ist ein Coenzym der Dehydrogenase, wie die Alkoholdehydrogenase (ADH), die zur Oxidation von Ethanol verwendet wird. Es spielt eine unersetzliche Rolle bei der Glykolyse, der Glukoneogenese, dem Tricarbonsäurezyklus und der Atmungskette. Das Zwischenprodukt leitet den entfernten Wasserstoff an NAD weiter, wodurch es zu NAD + H + wird.

NAD + H + kann als Träger für Wasserstoff verwendet werden, um ATP durch chemische Permeationskopplung in der Elektronentransferkette zu synthetisieren.

In Bezug auf die Absorption weist NADH einen Absorptionspeak bei 260 nm bzw. 340 nm auf, während NAD + nur einen Absorptionspeak bei 260 nm aufweist, was ein wichtiges Attribut zur Unterscheidung der beiden ist. Dies ist auch die physikalische Grundlage für die Messung der Stoffwechselrate in vielen Stoffwechselexperimenten. Der Absorptionskoeffizient von NADH bei 260 nm beträgt 1,78 × 104 l / (mol · cm), während der von NADH bei 340 nm 6,2 × 103 l / (mol · cm) beträgt.

In vivo kann NAD aus einfachen Bausteinen und der Aminosäure Tryptophan oder Asparaginsäure synthetisiert werden. Stattdessen werden komplexere Kombinationen von Enzymen aus der Nahrung entnommen, einem Vitamin namens Niacin. Ähnliche Verbindungen werden durch die Reaktion der Zersetzung der NAD-Struktur freigesetzt. Diese vorgefertigten Komponenten werden dann über einen Recyclingkanal in eine aktive Form zurückgeführt. Einige NADs werden auch in Nicotinamidadenindinukleotidphosphat (NADP) umgewandelt; Dieses verwandte Coenzym hat eine ähnliche chemische Zusammensetzung wie NAD, spielt jedoch eine unterschiedliche Rolle im Stoffwechsel. Im Stoffwechsel ist NAD + an Redoxreaktionen beteiligt und transportiert Elektronen von einer Reaktion zur nächsten. Daher existieren in Zellen Coenzyme in zwei Formen: NAD + ist ein Oxidationsmittel, das Elektronen von anderen Molekülen aufnehmen kann. Die Reaktion bildet NADH, das dann als Reduktionsmittel zur Bildung von Elektronen verwendet werden kann. Diese Elektronentransferreaktionen sind die Hauptfunktionen von NAD. Es wird jedoch auch in anderen Zellprozessen verwendet, insbesondere im Substrat eines Enzyms, das chemische Gruppen zu einem Protein hinzufügt oder daraus entfernt. Aufgrund der Bedeutung dieser Funktionen wird festgestellt, dass NAD-metabolisierende Enzyme das Ziel von Arzneimitteln sind. Obwohl die positive Ladung von NAD + an einem bestimmten Stickstoffatom im hochgestellten Pluszeichen steht, handelt es sich in den meisten Fällen um ein einfach geladenes Anion (negative Ladung ist 1), während NADH ein doppelt geladenes Anion ist.

Geschichte

Das Coenzym NAD + wurde erstmals 1906 von den britischen Biochemikern Arthur Hadden und William John Young entdeckt. Sie stellten fest, dass die Zugabe von gekochten und filtrierten Hefeextrakten die Ethanolfermentation im nicht-gekochten Hefeextrakt signifikant beschleunigte. Sie erzeugen mit diesem Effekt einen unbekannten Faktor für "Co-Fermentation". Durch die langfristige und schwierige Reinigung von Hefeextrakt wurde der thermostabile Faktor von Eucheppie als Nucleotidzuckerphosphat identifiziert. Der deutsche Wissenschaftler Otto Heinrich Voorburg hat 1936 die Funktion des Nucleotid-Coenzyms beim Hydridtransfer nachgewiesen und Nicotinamid als Redoxstelle identifiziert [1].

Konzentration und Zustand in Zellen

In der Rattenleber beträgt die Gesamtmenge an NAD + und NADH etwa 1 Mikromol pro Gramm Nassgewicht, was etwa der zehnfachen Konzentration von NADP + und NADPH in derselben Zelle entspricht. [2] Die tatsächliche Konzentration von NAD + in Cytosolen ist schwer zu messen. Neuere Studien haben gezeigt, dass es in tierischen Zellen etwa 0,3 mm und in Hefe etwa 1,0 bis 2,0 mm beträgt. [3] Da jedoch mehr als 80% der NADH-Fluoreszenz in Mitochondrien bindend sind, ist die Konzentration in Lösung viel geringer. In anderen Studienzellen liegen nur begrenzte Daten vor, obwohl die NAD + -Konzentration in den Mitochondrien ähnlich der im Zytoplasma ist. [4] Dieses NAD + wird von spezifischen Membrantransportern in die Mitochondrien transportiert, da Coenzyme nicht durch die Membran diffundieren können. [5]

Das Gleichgewicht zwischen Nicotinamidadenindinukleotid in der Redoxform wird als NAD + / NADH-Verhältnis bezeichnet. Dieses Verhältnis ist ein wichtiger Bestandteil des sogenannten Redox-Zustands von Zellen, der die Stoffwechselaktivität und den Gesundheitszustand von Zellen widerspiegelt. [6] Die Wirkung des NAD + / NADH-Verhältnisses ist komplex und steuert die Aktivität mehrerer Schlüsselenzyme. In gesunden Säugetiergeweben beträgt das Verhältnis von freiem NAD + zu NADH im Zytoplasma gewöhnlich etwa 700; daher ist dieses Verhältnis der oxidativen Reaktion förderlich. [7] Der Anteil von NAD + / NADH insgesamt ist viel geringer und die geschätzte Reichweite von Säugetieren liegt bei 3-10. Im Gegensatz dazu beträgt das NADP + / NADPH-Verhältnis normalerweise etwa 0,005, so dass NADPH die Hauptform dieses Coenzyms ist. Diese unterschiedlichen Verhältnisse sind der Schlüssel für den unterschiedlichen Metabolismus von NADH und NADPH.

Biosynthese

NAD + wird über zwei Stoffwechselwege synthetisiert: Recycling von NAD + durch Kombination vorhandener Komponenten wie Nicotinamid oder De-novo-Synthese von Aminosäuren. Die meisten Organismen synthetisieren NAD + aus einfachen Bestandteilen. Das spezifische Reaktionsset variiert zwischen den Organismen, aber das gemeinsame Merkmal ist die Produktion von Chinolinsäure (QA) zwischen der Aminosäure Tryptophan bei Tieren und Asparaginsäure bei einigen Bakterien oder einigen Bakterien und Pflanzen. [8] Chinolinsäure wurde durch Übertragung des Disaccharids von Phosphat in Nikotinsäuremononukleotid (Name) umgewandelt. Der Adenylatteil wird dann übertragen, um ein Nicotinatadenindinukleotid (NAD) zu bilden. Schließlich wird der Nikotinsäureteil von NAD in Nikotinamid (NAM) umgewandelt, um NAD + zu bilden. Darüber hinaus wird etwas NAD + durch NAD + -Kinase in NADP + umgewandelt, phosphoryliertes NAD +. In den meisten Organismen verwendet das Enzym ATP als Weg zur Bildung von Phosphatgruppen. Obwohl einige Bakterien, wie Mycobacterium tuberculosis und thermophile Archaea, anorganisches Polyphosphat als alternativen Phosphatspender verwenden [9].

Pfad reparieren

Zusätzlich zum Aufbau von NAD + aus einem einfachen Aminosäurevorläufer gewinnt die Zelle auch Verbindungen zurück, die Pyridinbasen enthalten. Die drei Vitaminvorläufer, die für diesen Reparaturstoffwechsel verwendet werden, sind Niacin, Niacinamid und Anya Ribose. Diese Verbindungen können aus der Nahrung aufgenommen werden und werden als Vitamin B3 oder Niacin bezeichnet. Diese Verbindungen werden jedoch auch in Zellen und durch NAD + -Verdauung hergestellt. Einige der an diesen Abhilfemaßnahmen beteiligten Enzyme scheinen im Zellkern konzentriert zu sein, wodurch der NAD + -Verbrauch in der Organelle ausgeglichen werden kann. Eine Abhilfemaßnahme ist beim Menschen unerlässlich. Ein Mangel an Niacin in der Nahrung führt zu einem Vitaminmangel an der Haut. [10] Bei der Redoxreaktion von NAD + ändert die Zirkulation zwischen Oxidations- und Reduktionsform nichts an der Gesamtmenge des Coenzyms. Daher ist der hohe Bedarf an NAD + der konstante Verbrauch an Coenzym in der Reaktion.

Mikroorganismen nutzen andere Arten der Sanierung als Säugetiere. [11] Einige Krankheitserreger wie Candida cerevisiae und Haemophilus influenzae sind nährstoffarme NAD + -Typen. Sie können daher NAD + nicht synthetisieren, haben aber auch eine Heilwirkung und sind daher auf fremdes NAD + oder andere Vorstufen angewiesen. Überraschender ist, dass Chlamydia trachomatis, dem intrazellulären Pathogen, die Biosynthese von NAD + und NADP + oder eines erkennbaren Kandidaten von Genen fehlt und diese Coenzyme von seinem Wirt erhalten muss.

Bewirken

NAD + spielt mehrere wichtige Rollen im Stoffwechsel. Es fungiert als Coenzym in der Redoxreaktion als Nachbestandteil der ADP-Ribose in der ADP-Ribosylierungsreaktion, als Vorläufer der cyclischen ADP-Ribose des zweiten Botenmoleküls und als Substrat der bakteriellen DNA-Ligase und -Gruppe das stille Enzym, das NAD + verwendet, um die Acetylgruppe vom Protein zu entfernen. Neben der metabolischen Funktion tritt NAD + als Adeninnukleotid auf, das durch Regulationsmechanismen spontan Zellen freisetzen kann und somit eine wichtige extrazelluläre Rolle spielen kann. [12]

NAD + ist ein energielieferndes Molekül, das in jeder Körperzelle zu finden ist. Es wird verwendet, um Metabolismus zu betreiben, neue Zellen aufzubauen, freien Radikalen und DNA-Schäden zu widerstehen und Signale in Zellen zu senden. Es ermöglicht Mitochondrien, die Nahrung in die Energie umzuwandeln, die unser Körper benötigt, um alle seine Funktionen aufrechtzuerhalten. Es besteht auch die Notwendigkeit, Gene "auszuschalten", die den Alterungsprozess beschleunigen. NAD + ist lebenswichtig. Eine gesunde Mitochondrienfunktion ist ein wichtiger Bestandteil des Alterns des Menschen. Unser Körper hat die Fähigkeit, NAD + aus den Zutaten in der Nahrung, die wir zu uns nehmen, herzustellen. Tier- und Menschenversuche haben gezeigt, dass der NAD + -Spiegel mit zunehmendem Alter signifikant abnimmt. Dieser Rückgang birgt ein höheres Risiko für neuromuskuläre Degeneration, verminderte Gesundheit des Herzstoffwechsels sowie Reparatur und Elastizität. Wissenschaftler berühmter Forschungseinrichtungen haben NAD + -Verbesserungsstrategien zur Behandlung alterungsbedingter degenerativer Erkrankungen untersucht. Untersuchungen zeigen, dass NAD + eine einzigartige Rolle beim Muskel- und Gewebeschutz spielt, aber auch den Lebenszyklus verbessert. (Aus wikipedia.org, zusammengestellt von

www.hsppharma.com)

Referenz:

1.     [Warburg O, Christian W. (1936). "Pyridin, der wasserstoffübertragende Bestandteil von Gärungsfermenten (Pyridin-Nucleotid)" [Pyridin, die wasserstoffübertragende Komponente der Fermentationsenzyme (Pyridin-Nucleotid)]. Biochemische Zeitschrift. 287: 291. doi: 10.1002 / hlca.193601901199.]

2.     ^ [PD Reiss, PF Zuurendonk, Veech RL (1984). "Messung von Gewebepurin, Pyrimidin und anderen Nukleotiden durch Hochleistungsflüssigchromatographie mit radialer Kompression". Anal. Biochem. 140 (1): 162–71. doi: 10.1016 / 0003-2697 (84) 90148-9. PMID 6486402. ]

3.     ^ [Yang H, Yang T., Baur JA, Perez E., Matsui T., Carmona J. J., Lamming DW, Souza-Pinto NC, Bohr VA, Rosenzweig A., de Cabo R., Sauve AA, Sinclair DA (2007). "Nährstoffempfindliche mitochondriale NAD + -Niveaus bestimmen das Zellüberleben". Zelle. 130 (6): 1095–107. ]

4.     ^ Yang H, Yang T., Baur JA, Perez E., Matsui T., Carmona JJ, Lamming DW, Souza-Pinto NC, Bohr VA, Rosenzweig A., de Cabo R., Sauve AA, Sinclair DA. Nährstoffsensitive mitochondriale NAD ⁺ -Niveaus bestimmen das Überleben der Zellen . Zelle. 2007, 130 (6): 1095–107. PMC 3366687 . PMID 17889652 . doi: 10.1016 / j.cell.2007.07.035 .

5.     ^ [Todisco S., Agrimi G., Castegna A., Palmieri F. (2006). "Identifizierung des mitochondrialen NAD + -Transporters in Saccharomyces cerevisiae". J. Biol. Chem. 281 (3): 1524–31. doi: 10.1074 / jbc.M510425200. PMID 16291748. ]

6.     ^ [Schafer FQ, Buettner GR (2001). "Redoxumgebung der Zelle, betrachtet durch den Redoxzustand des Glutathiondisulfid / Glutathion-Paares". Freie Radikale Biol Med. 30 (11): 1191–212. doi: 10.1016 / S0891-5849 (01) 00480-4. PMID 11368918. ]

7.     ^ [Zhang Q, Piston DW, Goodman RH (2002). "Regulation der Corepressor-Funktion durch nukleare NADH". Wissenschaft. 295 (5561): 1895–7. doi: 10.1126 / science.1069300. PMID 11847309. ]

8.     ^ [Katoh A., Uenohara K., Akita M., Hashimoto T. (2006). "Frühe Schritte in der Biosynthese von NAD bei Arabidopsis beginnen mit Aspartat und treten im Plastid auf". Plant Physiol. 141 (3): 851–7. doi: 10.1104 / pp.106.081091. PMC 1489895Frei zugänglich. PMID 16698895. ]

9.     ^ [Raffaelli N., Finaurini L., Mazzola F., Pucci L., Sorci L., Amici A., Magni G. (2004). "Charakterisierung der NAD-Kinase von Mycobacterium tuberculosis: Funktionsanalyse des Enzyms in voller Länge durch ortsgerichtete Mutagenese". Biochemie. 43 (23): 7610–7. doi: 10.1021 / bi049650w. PMID 15182203 ]

10. ^ [Henderson LM (1983). "Niacin". Annu. Rev. Nutr. 3: 289–307. doi: 10.1146 / annurev.nu.03.070183.001445. PMID 6357238. ]

11. ^ [Rongvaux A., Andris F., Van Gool F., Leo O. (2003). "Rekonstruktion des eukaryotischen NAD-Metabolismus". BioEssays. 25 (7): 683–90. doi: 10.1002 / bies.10297. PMID 12815723. ]

12. Billington RA, Bruzzone S., De Flora A., Genazzani AA, Koch-Nolte F., Ziegler M., Zocchi E. (2006). "Neue Funktionen extrazellulärer Pyridinnukleotide". Mol Med. 12 (11–12): 324–7. doi: 10.2119 / 2006-00075.Billington. PMC 1829198Frei zugänglich. PMID 17380199 ]