Lumykras (Sotorasib) von Amgen von der EU zugelassen: Starke Wirksamkeit bei der Behandlung von Lungenkrebs mit KRAS-G12C-Mutation!

Amgen (AMGEN) gab kürzlich bekannt, dass die Europäische Kommission (EK) dem zielgerichteten Krebsmedikament Lumykras (Sotorasib) eine bedingte Zulassung erteilt hat: Das Medikament ist ein erstklassiger KRASG12C-Inhibitor zur Behandlung von zuvor erhaltenen erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem nicht kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) mit einer KRAS G12C-Mutation mit Krankheitsprogression nach mindestens einer systemischen Therapie. Die weitere Zulassung für diese Indikation hängt von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in konfirmatorischen klinischen Studien ab.

Erwähnenswert ist, dass Lumykras die erste zielgerichtete Therapie in der EU für die KRAS-G12C-Mutation ist, die einer der häufigsten Biomarker bei NSCLC ist. Schätzungsweise 13-15 % der europäischen NSCLC-Patienten tragen die KRAS G12C-Mutation.

Sotorasib, der erste KRAS-G12C-Inhibitor, der in die klinische Entwicklung eingetreten ist, wurde von der US-amerikanischen FDA im Mai 2021 (Handelsname Lumakras) für die Behandlung von Patienten zugelassen, die mindestens eine vorherige systemische Therapie erhalten haben, die durch einen von der FDA zugelassenen Assay bestätigt wurde KRAS G12C-mutiertes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC. In klinischen Studien zeigte die Behandlung mit Sotorasib eine schnelle, tiefe und dauerhafte Antikrebsaktivität mit einem positiven Nutzen-Risiko-Profil.

Bis heute ist Sotorasib in 35 Ländern weltweit zugelassen. In China wurde Sotorasib als&„Durchbruchstherapie &“ gelistet; vom Center for Drug Evaluation (CDE) der National Medical Products Administration (NMPA) im Februar 2021. Diese Bezeichnung gilt für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit einer KRAS-G12C-Mutation, die mindestens eine vorherige systemische Therapie erhalten haben .

Insbesondere ist Lumakras die erste KRAS-gerichtete Therapie, die nach fast 40 Jahren Forschung zugelassen wurde, und das erste und einzige Ziel, das für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit einer KRAS-G12C-Mutation zur Therapie zugelassen wurde. NSCLC ist die häufigste Art von Lungenkrebs und macht jedes Jahr etwa 84 % der 2,2 Millionen neu diagnostizierten Lungenkrebsfälle weltweit aus. Die KRAS-Mutation, die häufigste treibende Mutation bei NSCLC, ist jetzt ein"drugable" Ziel. KRAS-Mutationen machen etwa 25 % der NSCLC-Mutationen aus; Unter ihnen ist KRAS G12C die häufigste Art von KRAS-Mutation bei NSCLC. Etwa 13 % der NSCLC-Patienten ohne Plattenepithelkarzinom tragen die KRAS G12C-Mutation.

Die EU-Zulassung basiert auf positiven Ergebnissen einer Kohorte von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC in der Phase-2-Studie CodeBreaK 100. Die Studie ist die bislang größte klinische Studie an einer Patientenpopulation mit KRAS G12C-Mutationen. Daten aus einer Kohorte von 124 Patienten mit KRAS-G12C-Mutation-positivem NSCLC, deren Erkrankung nach einer Immuntherapie und/oder Chemotherapie fortgeschritten war, zeigten, dass Lumakras gut wirksam und gut verträglich war.

In dieser Kohorte hatten die mit Lumakras 960 mg einmal täglich oral behandelten Patienten eine objektive Ansprechrate (ORR) von 37,1 % (95 %-KI: 28,6–46,2), eine mediane Ansprechdauer (DoR) von 11,1 Monaten und eine Krankheitskontrolle Rate (DCR) betrug 80,6 % und das mediane Gesamtüberleben (mOS) betrug 12,5 Monate. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Durchfall (34 %), Übelkeit (25 %) und Müdigkeit (21 %). Die häufigsten schwerwiegenden (Grad ≥3) Nebenwirkungen waren erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT; 5 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST; 4 %) und Durchfall (4 %).

Chemische Strukturformel von Sotorasib (AMG510)

Als eines der ersten entdeckten Onkogene ist KRAS in etwa einem Viertel der menschlichen Tumoren mutiert und eines der am besten definierten Ziele in der Entwicklung von onkologischen Medikamenten. Leider war KRAS trotz seiner vielversprechenden Aussichten lange Zeit kaum zu überwinden. Dies liegt daran, dass das Protein eine strukturlose, fast kugelförmige Struktur ohne offensichtliche Bindungsstelle ist. Es ist schwierig, gezielt bindende und hemmende Wirkstoffe zu synthetisieren. Dies macht KRAS auch zum Synonym für"undruggable" Targets im Bereich der Entwicklung von Onkologie-Medikamenten.

Sotorasib (AMG 510) ist einer der ersten niedermolekularen Inhibitoren, die erfolgreich auf KRAS abzielen und in die klinische Entwicklung beim Menschen eintreten. Es kann das KRAS-Protein, das die G12C-Mutation trägt, angreifen und hemmen. Sotorasib hemmt spezifisch und irreversibel die proproliferative Aktivität des G12C-Mutanten-KRAS-Proteins, indem es es in einem inaktiven GDP-gebundenen Zustand fixiert.

Mit der Entwicklung von Sotorasib hat sich Amgen einer der größten Herausforderungen in der Krebsforschung der letzten 40 Jahre gestellt. Sotorasib ist der erste KRASG12C-Inhibitor, der in die Klinik kommt. Derzeit treibt Amgen das größte und breiteste globale Entwicklungsprogramm für KRASG12C-Inhibitoren in einem beispiellosen Tempo voran und untersucht mehr als 10 Arzneimittelkombinationen mit klinischen Studienzentren auf fünf Kontinenten. Bis heute hat Lumakras/Lumykras weltweit mehr als 3.000 Patienten im Rahmen von klinischen Entwicklungsprogrammen und kommerzieller Nutzung behandelt.