Inhibitor Nerlynx (Neratinib) Phase 2 Klinisch Verlängertes progressionsfreies Überleben!

Beihai Kangchengs Partner Puma Biotechnology gab kürzlich die Ergebnisse der Phase-2-Studie INSIghT Nerlynx (Neratinib Maleat) auf der 26. Jahrestagung der American Society of Neuro-Oncology (SNO) im Jahr 2021. Einzelheiten finden Sie im Konferenzbericht: Vorläufige Ergebnisse des Neratinib-Arms in der individualisierten Screening-Studie zur innovativen Glioblastom-Therapie (INSIGhT): eine Phase-II-Plattformstudie mit Bayesscher adaptiver Randomisierung (INSIGhT) Vorläufige Ergebnisse der Neratinib-Gruppe: Phase-2-Plattformstudie mit Bayesscher adaptiver Randomisierung).

Die INSIGhT-Studie ist eine von Mehreren Standorten initiierte Phase-2-Screening-Studie mit adaptiver Plattform. Bei den eingeschlossenen Patienten handelt es sich um neu diagnostizierte Patienten mit unmethyliertem Glioblastom, die negativ auf IDH R132H-Mutationen sind und über genomische Daten verfügen, die in Biomarkern gruppiert sind. Alle Patienten erhielten eine Strahlentherapie und Temozolomid, und dann wurden die Patienten nach dem Zufallsprinzip in adjuvante Temozolomid-Behandlung und adjuvante Behandlung mit experimentellem Medikament (Neratinib) eingeteilt.

Als INSIghT gestartet wurde, wurden 3 experimentelle Gruppen gleichzeitig getestet, und jede experimentelle Gruppe hatte einen vorgeschlagenen genomischen Biomarker. Die anfängliche Randomisierung ist zwischen den Gruppen gleich. Im Weiteren Verlauf der Studie wird die Bayes'sche Schätzung verwendet, um eine biomarkerspezifische Wahrscheinlichkeitsanalyse der Wirkung der Behandlung auf das progressionsfreie Überleben (PFS) durchzuführen. Die Wahrscheinlichkeit einer Patienten-Randomisierung wird auf der Grundlage der kumulativen Ergebnisse angepasst.

Wenn die Behandlung eine geringe Wahrscheinlichkeit hat, das Gesamtüberleben (OS) zu beeinflussen, darf sich die Behandlungsgruppe zurückziehen. Der primäre Endpunkt von INSIGhT ist das Gesamtüberleben (OS). Die Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS) wurde verwendet, um die Randomisierung zu beeinflussen. Für die Neratinib-Gruppe der Studie nahmen die Patienten täglich 240 mg Neratinib als Monotherapie ein und zwangen Loperamid, um Durchfall zu verhindern.

Für die Neratinib-Gruppe der Studie gab es 149 Patienten in der Intent-to-Treat-Population, darunter 81 Patienten in der Neratinib-Gruppe und 68 Patienten in der Kontrollgruppe. Für die Intention-to-Treat-Population war das PFS der Neratinib-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht signifikant verlängert (medianes PFS: 6,0 Monate vs. 4,7 Monate; HR=0,75; p=0,12, Log-Rank-Test). Die Neratinib-Gruppe wurde mit der Kontrollgruppe verglichen. Es gab keine signifikante Verbesserung gegenüber dem OS (medianes OS: 13,8 Monate vs. 14,7 Monate; HR1,01; p=0,75).

Bei Patienten mit EGFR-Signalwegaktivierung (definiert als EGFR-Amplifikation oder -Mutation) war das PFS der Neratinib-Gruppe jedoch signifikant länger als das der Kontrollgruppe (medianes PFS: 6,3 Monate vs. 4,6 Monate; HR=0,58; p=0,04, Log-Rank-Test); die Neratinib-Gruppe zeigte keine signifikante Verbesserung des Os-Spiegelbildes im Vergleich zur Kontrollgruppe (Median-OS: 14,4 Monate vs. 15,3 Monate; HR=0,97; p=0,94).

In dieser Studie wurde Neratinib im Allgemeinen gut vertragen und seine Toxizität ähnelte der zuvor beschriebenen. Unter den 81 Patienten, die mit Neratinib behandelt wurden, hatten 6 Fälle (7,4%) Durchfall Grad 3 und kein Durchfall Grad 4 trat auf. Im Test wurden keine neuen Anzeichen einer Toxizität gefunden.

Alan H. Auerbach, CEO und President von Puma, sagte: "Dies sind die ersten Daten, die belegen, dass Neratinib bei Glioblastomen mit EGFR-Amplifikation oder -Mutation wirksam ist. Obwohl wir nicht beabsichtigen, Neratinib in dieser Indikation weiter zu entwickeln. Klinische Forschung, aber wir evaluieren das Potenzial der Entwicklung eines Backup-Wirkstoffs HKI-357 für die Behandlung von Glioblastomen, der vor klinischen Studien eine bessere Anti-EGFR-Aktivität zeigt."

Nerlynx-Neratinibchemische Struktur

Nerlynx (Neratinib) ist ein oraler, potenter, irreversibler Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der das Tumorwachstum und das Tumorwachstum hemmt, indem er die Pan-HER-Familie (HER1, HER2, HER4) und nachgeschaltete Signalwege blockiert. Übertragung. Der Wirkmechanismus des Medikaments unterscheidet sich von Roche Herceptin (Trastuzumab) und dem neuen Brustkrebsmedikament Perjeta (Pertuzumab). Die beiden letzteren sind monoklonale Antikörpermedikamente, die auf den HER2-Rezeptor auf der Oberfläche von HER2-positiven Krebszellen abzielen. Körper.

Es ist erwähnenswert, dass Nerlynx die erste intensive adjuvante Therapie für HER2+ Brustkrebs im Frühstadium ist, die von den Vereinigten Staaten und der Europäischen Union zugelassen wurde. Das Medikament wurde in den Vereinigten Staaten und der Europäischen Union im Juli 2017 bzw. September 2018 zugelassen. Intensive adjuvante Therapie für HER2+-Brustkrebspatientinnen im Frühstadium, die die adjuvante Therapie mit Trastuzumab nach der Operation abgeschlossen haben.

Im Januar 2018 unterzeichneten Beihai Kangcheng und Puma Biotechnology eine exklusive Lizenzvereinbarung für die Entwicklung und Vermarktung von Nerlynx in der Region Greater China (Festland, Taiwan, Hongkong, Macau). Im April 2020 wurde Nerlynx (chinesischer Handelsname: He Li'an, generischer Name: Nelatinib Maleate Tabletten) von der National Medical Products Administration (NMPA) zugelassen: Es wird zur Behandlung von HER2-positiven Brustkrebspatientinnen im Frühstadium (eBC) eingesetzt. Intensive adjuvante Therapie nach adjuvanter Behandlung mit Trastuzumab. Diese Zulassung ermöglicht eBC-Patienten auf dem chinesischen Festland erstmals eine orale adjuvante Therapie.