Amgens neuer Herz-Myosin-Aktivator omecamtiv mecarbil erreichte den Haupt-Composite-Wirksamkeitsendpunkt in klinischen Phase-3-Studien!

Amgen und seine Partner Cytokinetics und Servier gaben kürzlich die wichtigsten Ergebnisse der wichtigsten klinischen Phase-3-Studie GALACTIC-HF von omecamtiv mecarbil bei der Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz auf dem wissenschaftlichen Treffen der American Heart Association (AHA) 2020 bekannt. Die entsprechenden Ergebnisse wurden auch im "New England Journal of Medicine" (NEJM) veröffentlicht.

Omecamtiv mecarbil ist eine neue Art von selektiven Herz-Myosin-Aktivator entwickelt, um direkt die Kontraktion Mechanismus des Herzens zu zielen. Derzeit wird omecamtiv mecarbil entwickelt, um chronische Herzinsuffizienz (HFrEF) mit reduzierter Auswurffraktion zu behandeln. Im Mai dieses Jahres gewährte die US FDA Fast Track Qualification (FTD) für omecamtiv mecarbil zur Behandlung von HFrEF.

GALACTIC-HF ist eine der größten Phase-III-Studien über kardiovaskuläre Ergebnisse, die bisher auf dem Gebiet der Behandlung von Herzinsuffizienz durchgeführt wurden. Es wurden 8.256 Patienten mit HFrEF registriert, die in 35 Ländern eine Standardbehandlung erhielten. Diese Patienten waren New York Heart Association (NYHA ) Grade II-IV, linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) ≤35%, erhöhtes natriuretisches Peptid, und Krankenhausaufenthalt aufgrund von Herzinsuffizienz zum Zeitpunkt der Einschreibung in die Studie, oder Krankenhausaufenthalt oder Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz innerhalb eines Jahres vor dem Screening Notaufnahme. Ziel der Studie war es zu bewerten, ob die Zugabe von omecamtiv mecarbil zur Standardversorgung das Risiko von Herzinsuffizienzereignissen (Herzinsuffizienz-Krankenhausaufenthalt und andere Notfallbehandlungen bei Herzinsuffizienz) und kardiovaskulären (CV) Todesfällen bei Patienten mit HFrEF reduzieren kann.

Die Ergebnisse zeigten, dass omecamtiv mecarbil den wichtigsten kompositischen Wirksamkeitsendpunkt erreichte: nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 21,8 Monaten, bei Patienten, die Standardbehandlung erhielten, reduzierte omecamtiv mecarbil kardiovaskuläre (CV) Todesfälle oder Herzinsuffizienz Ereignisse (Herzinsuffizienz) im Vergleich zu Placebo. Das Risiko für den primären zusammengesetzten Endpunkt eines Krankenhausaufenthalts oder einer anderen Notfallbehandlung bei Herzinsuffizienz wurde statistisch signifikant reduziert (HR=0,92; 95%CI: 0,86, 0,99; p=0,025). 37,0% (n=1523/4112) der Patienten in der Omecamtiv-Mecarbil-Behandlungsgruppe hatten das erste primäre Endpunktereignis, verglichen mit 39,1% (n=1607/4112) in der Placebo-Gruppe. Wenn dieser Effekt beobachtet wird, Gibt es keine Hinweise auf erhöhte myokardische ischämische Ereignisse, ventrikuläre Arrhythmien, Herz-Kreislauf- oder Gesamterkrankungen.

Unter den umfangreichsten und vielfältigsten Patienten, die in zeitgenössischen Herzinsuffizienz-Studien eingeschrieben waren, wurde beobachtet, dass das zusammengesetzte Endpunktrisiko für Herzinsuffizienzereignisse oder kardiovaskulären Tod statistisch signifikant reduziert wurde, während die Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen in jeder Behandlungsgruppe nicht offensichtlich unausgewogen war. Die GALACTIC-HF-Studie umfasste stationäre und ambulante Patienten, und der Anteil der Probanden mit mittelschweren bis schweren Herzinsuffizienzsymptomen und niedriger Auswurffraktion, systolischem Blutdruck und Nierenfunktion war höher.

In der Zeit wurde keine Reduktion auf den sekundären Endpunkt des CV-Todes beobachtet. 808 Patienten (19,6%) in der omecamtiv mecarbil Behandlungsgruppe und 798 Patienten (19,4%) in der Placebo-Gruppe an Herz-Kreislauf-Erkrankungen starb (HR=1,01; 95%CI: 0,92-1,11; p=0,86). Gemäß dem Mehrfachkontrolltestverfahren und der randomisierten die Veränderung des KCCQ-Gesamtsymptom-Scores von der Basisuntersuchung zur Woche 24 (durchschnittliche Differenz bei stationären Patienten [95%CI]: 2,50[0,54, 4,46], durchschnittliche Differenz bei ambulanten Patienten: -0,46[ -1,40,0,48], kombiniert p=0,028), erreichte in der vorab spezifizierten Analyse nicht den statistischen Signifikanzschwellenwert (P=0,002). Nach der vorab festgelegten statistischen Analyse wurden andere sekundäre Endpunkte nicht erreicht.

In den meisten vorab festgelegten Untergruppen ist die Wirksamkeit von omecamtiv mecarbil konsistent, und bei Patienten mit niedriger linksventrikulärer Auswurffraktion hat sie eine potenziell größere therapeutische Wirkung (LVEF≤28%, n=>4000, HR =0,84; 95%CI: 0,77, 0,92; Wechselwirkung p=0,003). Im Vergleich zu Placebo reduzierte Omecamtiv mecarbil auch die Konzentration von NT-proBNP signifikant um 10% (95% CI: 6-14%) in Woche 24.

In der GALACTIC-HF-Studie scheint die Gesamtsicherheit von omecamtiv mecarbil mit den Daten früherer Studien übereinzustehen. Die unerwünschten Ereignisse des Studienmedikaments und das Absetzen der Behandlung wurden zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen. Im Allgemeinen war die Gesamtinzidenz von Myokard-Ischämie, ventrikulärer Arrhythmie und Tod in der Behandlungsgruppe und der Placebo-Gruppe ähnlich. Darüber hinaus gab es keinen signifikanten Unterschied in systolischen Blutdruckänderungen zwischen der omecamtiv mecarbil Gruppe und der Placebo-Gruppe zu Beginn und bei 24 oder 48 Wochen. Zu diesen beiden Zeitpunkten, im Vergleich zur Placebo-Gruppe, hatten Patienten in der omecamtiv mecarbil Gruppe einen leichten, aber signifikanten Rückgang der Herzfrequenz. Im Vergleich zur Placebo-Gruppe erhöhte sich die mediane Konzentration von Herztroponin I in der Omecamtiv-Mecarbil-Gruppe ab dem Ausgangswert um 4 ng/L (95% CI: 3-5; Nachweisgrenze betrug 6 ng/L).

John Teerlink, Vorsitzender des Executive Committee der klinischen Studie GALACTIC-HF, Professor für Medizin an der University of California, San Francisco und Direktor für Herzinsuffizienz am San Francisco Veterans Affairs Medical Center, sagte: "Da die Weltbevölkerung weiter altert, ist Herzinsuffizienz immer noch ein zunehmend ernstes klinisches Problem. Finanzielle Belastung. Die Ergebnisse der GALACTIC-HF-Studie zeigen, dass omecamtiv mecarbil als selektiver Herz-Myosin-Aktivator die Prognose der Patienten signifikant verbessern kann. Die Ergebnisse zeigen auch, dass die Herzkraft aus einer großen vorbestimmten Untergruppe mit stark reduzierter kontraktiler Funktion Ausfallpatienten mehr von diesem neuen Prüfmedikament profitieren können, und diese Beobachtung steht im Einklang mit der wichtigsten pharmakologischen Wirkung des Medikaments bei der Erhöhung der Herzfunktion."

Dr. Fady I. Malik, Executive Vice President of Research and Development of Cytokinetics, sagte: "GALACTIC-HF ist eine wegweisende klinische Studie. Wir freuen uns sehr, dass es die umfangreichsten stationären und ambulanten Patienten in zeitgenössische Herzinsuffizienz-Studien einbezogen hat. Omecamtiv mecarbil Der primäre Endpunkt der primären Wirksamkeit zeigt einen positiven Effekt, und es ist besonders vorteilhaft für Patienten mit reduzierter Auswurffraktion, ohne die Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen unausgewogen. Wir freuen uns darauf, die nächsten Schritte des Projekts mit Amgen weiter zu besprechen. Bestimmen Sie die Richtung der zukünftigen Entwicklung."

omecamtiv mecarbil molekulare Struktur

Herzinsuffizienz ist eine schwere Krankheit, von der weltweit mehr als 26 Millionen Menschen betroffen sind, und etwa die Hälfte von ihnen hat eine eingeschränkte linksventrikuläre Funktion. Die Krankheit ist der Hauptgrund für Krankenhausaufenthalt und Rückübernahme für Menschen ab 65 Jahren. Trotz des weit verbreiteten Einsatzes von Standardbehandlungen und Fortschritten in der Pflege bleibt die Prognose von Patienten mit Herzinsuffizienz schlecht. Es wird geschätzt, dass etwa ein Fünftel der Menschen über 40 Jahren einem Risiko für Herzinsuffizienz ausgesetzt sind, und etwa die Hälfte der Patienten, bei denen Herzinsuffizienz diagnostiziert wird, werden innerhalb von 5 Jahren nach ihrem ersten Krankenhausaufenthalt sterben.

Omecamtiv mecarbil ist ein neuer, selektiver Herz-Myosin-Aktivator, der an die katalytische Domäne von Myosin bindet. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Myokard-Myosin-Aktivator die Myokardkontraktilität erhöhen kann, ohne die intrazelluläre Kalziumkonzentration von Myokardzellen oder den Myokardsauerstoffverbrauch zu beeinflussen. Herzmyosin ist ein zytoskelettales motorisches Protein in Kardiomyozyten, das direkt für die Umwandlung chemischer Energie in mechanische Kraft verantwortlich ist, die eine Myokardkontraktion verursacht.

Derzeit entwickelt omecamtiv mecarbil eine Behandlung für Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion (HFrEF) in Zusammenarbeit mit Amgen und Cytokinetics, mit finanzieller und strategischer Unterstützung von Servier. Das Team führt ein umfassendes klinisches Phase-III-Entwicklungsprojekt durch, das zwei Phase-III-Studien umfasst: (1) GALACTIC-HF-Studie, die die Auswirkungen von omecamtiv mecarbil und Placebo auf die kardiovaskulären Ergebnisse der Patienten bewertet; (2) METEORIC -HF-Studie zur Bewertung der Wirkung von omecamtiv mecarbil und Placebo auf die Übungsfähigkeit der Patienten (bewertet durch kardiopulmonale Übungstests).