Ann Rheum Dis: Tenascin-C kann die Bildung neuer Knochen am Ende der ankylosierenden Spondylitis fördern, indem es Hippo-Signal aktiviert

Ankylosierende Spondylitis (AS) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung, die vor allem die axialen Knochen betrifft, mit einer Inzidenz von 0,32%-1,4%. Da es sich bei der betroffenen Bevölkerung hauptsächlich um junge und männermittlere Männer mittleren Alters handelt, ist die durch AS verursachte Behinderung eine Belastung für Patienten und Gesellschaft, die erhebliche sozioökonomische Kosten verursacht. Obwohl sich neuere Studien und Medikamente auf die Hemmung von Entzündungen und Schmerzkontrolle konzentriert haben, gibt es einen Mangel an Behandlung für pathologische Knochenbildung. Derzeit ist die Pathogenese der Enthalpie pathologischen neuen Knochenbildung durch Knochenbrückenbildung noch unklar.

Tenasin-C (TNC) ist ein makromolekulares extrazelluläres Matrix (ECM) Glykoprotein sechsteiliges Multidomain-Protein. Die Erhöhung von TNC manifestiert sich in einer Vielzahl von entzündlichen Zuständen, einschließlich traumatischer Verletzungen oder leichter Hautverletzungen, bakteriellen Infektionen und Lungenverletzungen, die durch Asbest verursacht werden. Kürzlich haben verwandte Studien berichtet, dass der Serum-TNC-Spiegel bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen zunehmen wird. Die Rolle des TNC im Prozess des pathologischen neuen Knochens ist jedoch noch unklar.

Kürzlich führte das Siwen Chen-Team des First Affiliated Hospital der Sun Yat-sen University eine Studie über pathologische neue Knochenbildung durch. Diese Studie zielt darauf ab, die Rolle von TNC bei der Bildung von Callus und neuem Knochen zu erforschen und seinen molekularen Mechanismus zu erforschen.

Dieses Experiment nimmt hauptsächlich chirurgische Bandgewebeproben von Patienten mit ankylosierender Spondylitis (AS), stellt Kollagen-Antikörper-induzierte Arthritis und DBA/1-Modelle auf und beobachtet die Bildung neuer Knochen am Ende. Immunhistochemische Färbung wurde verwendet, um die Expression von TNC zu erkennen. Durchführung der systemischen Unterdrückung von TNC oder Genablation in Tiermodellen. Beobachten Sie die mechanischen Eigenschaften der extrazellulären Matrix (ECM) mit einem Atomkraftmikroskop. Die nachgelagerten Pfade von TNC wurden durch RNA-Sequenzierung analysiert und durch Arzneimittelregulation in vivo und in vitro bestätigt. Die einzellige RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) analysierte die Zellquelle von TNC und wurde durch Immunfluoreszenzfärbung bestätigt.

TNC in Bändern und Endgeweben von AS-Patienten und Tiermodellen ist ungewöhnlich hochreguliert, und TNC hemmt die Bildung neuer Knochen am Ende signifikant. Funktionelle Tests haben gezeigt, dass TNC die neue Knochenbildung fördert, indem es die Chondrozytendifferenzierung im Prozess der endochondralen Verknöcherung fördert. In Bezug auf den Mechanismus hemmt TNC die Haftung von ECM, was zur Aktivierung nachgeschalteter Hippo/Ja-bezogener Proteinsignale führt und damit die Expression von Knorpelgenen erhöht. Die ScRNA-Seq- und Immunfluoreszenzfärbung zeigte weiter, dass TNC in der terminalen Entzündungsmikroumgebung hauptsächlich durch fibroblast-spezifisches Protein-1 (FSP1) + Fibroblasten abgesondert wird.

Diese Studie ergab, dass TNC in Bändern und Enthalpiegeweben bei Patienten mit AS- und Tiermodellen ungewöhnlich hochreguliert war. Die systemische Neutralisierung spezifischer Antikörper oder TNC-Genablation kann die pathologische Knochenbildung in Tiermodellen erheblich hemmen. Daher kann TNC ein wichtiger Teil der pathologischen neuen Knochenbildung sein. Die Diskussion über die Rolle des TNC bei der Bildung eines pathologischen neuen Knochens und seines molekularen Mechanismus kann eine Grundlage für die weitere Enthüllung des Geheimnisses der axialen Knochensteifigkeit bieten und eine mögliche therapeutische Richtung für die Klinik bieten.

Es gibt verschiedene Arten der Knochenbildung in AS, einschließlich endochondraler Ossifikation, membranöser Ossifikation und Knorpel-ähnlicher Metaplasie, von denen die endochondrale Ossifikation als die wichtigste angesehen wird. In diesem Prozess, nachdem die Knorpelschablone gebildet wurde, wird ein neuer Knochen gebildet. Chondrozyten unterscheiden sich in hypertrophen Chondrozyten, die dann durch Osteoblasten ersetzt und in reife Knochen umgewandelt werden. In dieser Studie wurde festgestellt, dass eine Hemmung von TNC die Bildung einer Knorpelschablone verzögern und damit die anschließende pathologische neuknochenbildung hemmen kann. Diese Feststellung stimmt mit früheren Studien überein, die zeigen, dass TNC eine Schlüsselrolle bei der Knorpelbildung und Knorpelbildung spielt. Die Ergebnisse zeigen, dass die TNC-vermittelte Knorpelbildung für die anschließende pathologische Neuknochenbildung unerlässlich ist.

TNC-vermittelte Hemmung der Matrixhaftung führt zu einer verminderten nuklearen Lokalisierung von YAP durch Aktivierung des Hippo-Signalwegs. Frühere Studien haben gezeigt, dass YAP ein negativer Regulator der Chondrogenese ist. Diese Studie ergab, dass die Dephosphorylierung und kernnukleare Lokalisierung von YAP chondrogenese in vitro signifikant hemmte. Die systemische Verabreichung des Hippo/YAP-Antagonisten XMU-MP-1 kann die Knorpelbildung und die anschließende pathologische Neuknochenbildung erheblich hemmen. Zusammenfassend deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass in der terminalen Mikroumgebung die abnormale Ablagerung von TNC eine entscheidende Rolle bei der Beeinflussung der mechanischen Eigenschaften der Matrix spielt, was zur Inaktivierung von YAP führen und damit die endochondrale Osteogenese verbessern kann.

In dieser Studie fand das experimentelle Team heraus, dass TNC an der pathologischen neuen Knochenbildung von AS beteiligt ist, die als eine besondere Form der abnormalen Gewebeumbildung betrachtet werden kann. Obwohl die Forschungsergebnisse Beweise dafür liefern, dass TNC die pathologische neue Knochenbildung fördert, indem es die biomechanischen Eigenschaften von ECM reguliert und die Knorpelbildung verbessert, unter Berücksichtigung seiner vielfältigen Rolle bei der Immunregulation und Entzündung, kann TNC auch an den Bändern von AS beteiligt sein. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Mikroumgebung oder der Aufrechterhaltung chronischer Entzündungen. Es wird sehr sinnvoll sein, die Rolle dieses multifunktionalen Moleküls (TNC) bei der Pathogenese von AS weiter zu untersuchen.

Zusammenfassend fand dieses Experiment heraus, dass eine chronische Entzündung des Periosts zu einer übermäßigen TNC-Abscheidung führen kann, was wiederum die Knorpeldifferenzierung und pathologische neue Knochenbildung fördert, indem die ECM-Adhäsion hemmt und der Hippo-Weg aktiviert wird. Die Hemmung der abnormalen Expression von TNC kann eine mögliche Strategie für die Behandlung der pathologischen neuen Knochenbildung in AS sein.