Daiichi Sankyos potenter und selektiver Menininhibitor DS-1594 tritt in die erste klinische Phase-1/2-Studie am Menschen ein!

Daiichi Sankyo (Daiichi Sankyo) gab kürzlich bekannt, dass es die erste Person ist, die den selektiven niedermolekularen Menininhibitor DS-1594 zur Behandlung von rezidivierter / refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) und akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) evaluiert. In der Phase-2-Studie wurde dem ersten Patienten bereits eine Dosierungsbehandlung verabreicht. Die Forschung wurde vom MD Anderson Cancer Center der University of Texas im Rahmen der bestehenden strategischen Forschungskooperation durchgeführt.

Die Hemmung des Meninproteins wird als neue Methode zur Behandlung der akuten Leukämie mit MLL-Umlagerung (MLLr) oder NPM1-Mutation (NPM1m) untersucht. Diese beiden genetischen Veränderungen können das Auftreten und Wachstum von Krebs fördern. MLLr tritt bei etwa 5 bis 10% der Patienten mit akuter Leukämie auf und steht im Zusammenhang mit aggressiven Erkrankungen mit vermindertem Ansprechen auf die Behandlung und schlechter Prognose. NPM1m tritt bei etwa 30% der AML-Patienten auf. Derzeit gibt es keine Medikamente, die speziell für die Behandlung von MLLr- oder NPM1m-Leukämie zugelassen sind, und es gibt keine zugelassenen Menin-Inhibitoren.

Arnaud Lesegretain, Vizepräsident und Leiter der onkologischen Forschung und Entwicklung bei Daiichi Sankyo GGs Alpha-Portfolio, sagte: GG-Forschung zeigt, dass das Meninprotein, das an MLL bindet, eine Schlüsselrolle bei der Bildung und dem Wachstum von MLLr-Leukämie spielt . Von unseren Wissenschaftlern entwickelt, wird DS-1594 verwendet, um die Menin-MLL-Wechselwirkung zu hemmen und intrazelluläre Aktivitäten im Zusammenhang mit Leukämie zu stören. Zusammen mit MD Anderson werden wir DS-1594 als potenzielle Behandlungsoption für AML- oder AML-Patienten bewerten, die die Standardbehandlungsoptionen ausgeschöpft haben."

Das MLL-Gen (Mixed Lineage Leukemia), auch bekannt als KMT2A, ist wichtig für die Aufrechterhaltung hämatopoetischer Stammzellen und unterliegt bekanntermaßen einer chromosomalen Translokation oder epigenetischen Veränderungen, die zur Expression des MLL-Fusionsproteins führen, das letztendlich die Bildung und das Wachstum von Leukämie antreibt . Etwa 5 bis 10% der akuten Leukämien weisen eine MLL-Umlagerung (MLLr) auf, und die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate beträgt etwa 35%.

NPM1-Genmutationen (Nucleophosphoprotein 1) verursachen eine abnormale Expression des NPM1-Proteins, das an der Zellproliferation und anderen Funktionen beteiligt ist. Eine NPM1-Mutation (NPM1m) wird bei etwa 30% der AML-Patienten beobachtet, und die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate beträgt etwa 50%.

Menin ist ein Gerüstprotein, das mit einer Vielzahl anderer Proteine ​​interagieren kann, um die Genexpression und die Signalübertragung von Zellen zu regulieren. Die Wechselwirkung zwischen Menin und MLL-Proteinen ist entscheidend für die Leukämie-Aktivität bei MLLr-Leukämie und spielt Berichten zufolge eine Schlüsselrolle beim Auftreten und der Entwicklung von NPM1m-Leukämie. Wissenschaftliche Erkenntnisse unterstützen die Hemmung der Menin-MLL-Wechselwirkung zur Behandlung der akuten Leukämie. Derzeit gibt es keine Medikamente, die speziell für MLLr- oder NPM1m-Leukämie zugelassen sind, und es gibt keine zugelassenen Menin-Inhibitoren.

DS-1594 ist ein wirksamer und selektiver niedermolekularer Menininhibitor, der auf die Protein-Protein-Wechselwirkung zwischen Menin und MLL abzielen und diese zerstören und das Wachstum und die Proliferation von Leukämiezellen hemmen kann. In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass DS-1594 das Wachstum von MLLr-tragenden AML- und ALL-Zellen selektiv hemmt, und es wurde eine starke und lang anhaltende Antitumoraktivität in AML-Modellen mit akzeptabler Sicherheit gezeigt. DS-1594 ist ein Prüfpräparat, das in keinem Land für eine Indikation zugelassen wurde und dessen Sicherheit und Wirksamkeit nicht bestimmt wurden.