Eprenetapopt+venetoclax+Azacitidin zur Behandlung der TP53-mutierten akuten myeloischen Leukämie (AML): eine komplette Remissionsrate von 37 %!

Aprea Therapeutics gab kürzlich bekannt, dass eine klinische Phase-1/2-Studie zur Bewertung von Eprenetapopt (APR-246) in Kombination mitvenetoclaxund Azacitidin zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit TP53-mutierter akuter myeloischer Leukämie (AML) erreichten den vorab festgelegten primären Endpunkt der vollständigen Ansprechrate (CRR).

eprenetapopt ist ein niedermolekulares Medikament, das nachweislich das mutierte und inaktivierte p53-Protein in die Konformation und Funktion von Wildtyp-p53 zurückbringt, es reaktiviert und den programmierten Zelltod in menschlichen Krebszellen induziert.

Bei den 30 Patienten, deren Wirksamkeit zum Zeitpunkt der Datenanalyse evaluiert werden kann, betrug die CRR 37 %, und die umfassende Ansprechrate (CR/CRi) der vollständigen Remission (CRi) mit unvollständiger CR+-Hämatologie-Erholung betrug 53 %. Die Studie erreichte den primären Wirksamkeitsendpunkt der CRR, der auf dem zweistufigen Design von Simon&basiert. Zum Zeitpunkt des Datenabfangs gibt es immer noch 11 Patienten, die weiterhin eine Behandlung erhalten und deren Sicherheit und Wirksamkeit weiterhin überwacht werden.

Das Unternehmen plant, den Datensatz im zweiten Halbjahr 2021 mit der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zu diskutieren und die Studiendaten auf zukünftigen wissenschaftlichen oder medizinischen Konferenzen zu veröffentlichen.

Eyal Attar, MD, Chief Medical Officer von Aprea Therapeutics, sagte:"Wir sind mit den Ergebnissen der Kombinationstherapie von Prerenetapot, Venetoclax und Azacitidin in dieser sehr schwer zu behandelnden TP53-mutierten AML-Population sehr zufrieden. Dies ist ein ernsthafter ungedeckter medizinischer Bedarf. Zufriedene Patientenpopulation. Nachdem die FDA kürzlich den Fast Track Designation (FTD) und Orphan Drug Designation (ODD) zuerkannt hat, belegen diese Daten das Potenzial von Eprenetapopt bei der Behandlung myeloischer Malignome weiter.&Zitat;

APR-426 Molekülstruktur

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist die häufigste Form der Leukämie bei Erwachsenen und hat die höchste Inzidenz bei Menschen ab 60 Jahren. Die Krankheit ist durch eine abnormale, unreife Proliferation weißer Blutkörperchen gekennzeichnet, die die Produktion normaler Blutkörperchen beeinträchtigt. AML kann neu sein, sekundär durch das Fortschreiten anderer Erkrankungen des Blutsystems auftreten oder durch verschiedene frühere bösartige Erkrankungen verursacht werden, die durch Chemo- oder Strahlentherapie behandelt wurden. Die Prognose einer sekundären AML ist schlechter als die einer neuen AML. TP53-Mutationen sind mit einer schlechten Gesamtprognose verbunden. Etwa 20 % der neu diagnostizierten AML-Patienten, mehr als 30 % der behandlungsbedingten AML-Patienten und 70-80 % der Patienten mit komplexen Karyotypen haben TP53-Mutationen.

Das Tumorsuppressorgen p53 ist das häufigste mutierte Gen in menschlichen Tumoren und macht etwa 50 % der menschlichen Tumoren aus. Diese Mutationen sind normalerweise mit einer Resistenz gegen Krebsmedikamente und einem schlechten Gesamtüberleben verbunden und stellen einen großen ungedeckten medizinischen Bedarf in der Krebsbehandlung dar.

Eprenetapopt (APR-246) ist ein kleines Molekül, das die Aktivität von mutiertem p53 wiederherstellen und Apoptose induzieren kann. Eprenetapopt ist ein Prodrug, das in den Wirkstoff Methylenchinuclidinon (MQ) umgewandelt werden kann, einen Michael-Rezeptor, der über Cystein an mutiertes p53 bindet und die Wildtyp-Konformation und -Funktion von p53 wiederherstellt. Es wurde gezeigt, dass Eprenetapopt mutiertes und inaktiviertes p53-Protein reaktiviert und dadurch den programmierten Tod menschlicher Krebszellen induziert.

Wirkmechanismus von eprenetapopt

Eprenetapopt hat eine präklinische Anti-Tumor-Aktivität bei einer Vielzahl von soliden Krebsarten und Blutkrebsarten beobachtet, einschließlich myelodysplastischem Syndrom (MDS), akuter myeloischer Leukämie (AML) und Eierstockkrebs. Darüber hinaus wurde eine starke synergistische Wirkung von Eprenetapopt mit traditionellen Krebsmedikamenten (wie Chemotherapie) sowie mit neueren mechanismusbasierten Krebsmedikamenten und immunonkologischen Checkpoint-Inhibitoren beobachtet.

Zusätzlich zu präklinischen Studien wurde ein klinisches Phase-1/2-Projekt abgeschlossen, das bestätigte, dass Eprenetapopt eine gute Sicherheit, biologisches und bestätigtes klinisches Ansprechen bei hämatologischen Malignomen und soliden Tumoren mit TP53-Genmutation aufweist. Die wichtige klinische Phase-3-Studie mit Eprenetapopt in Kombination mit AZA zur Erstlinienbehandlung von TP53-mutiertem MDS ist abgeschlossen, aber der primäre statistische Endpunkt der vollständigen Remissionsrate wurde noch nicht erreicht. Derzeit laufen weitere klinische Studien mit Eprenetapopt zur Behandlung von hämatologischen Malignomen und soliden Tumoren.

In den Vereinigten Staaten hat die FDA Eprenetapopt den Breakthrough Drug Designation (BTD), Orphan Drug Designation (ODD) und Fast Track Designation (FTD) für die Behandlung von MDS zuerkannt. Darüber hinaus hat die FDA auch Eprenetapopt ODD und FTD zur Behandlung von AML zuerkannt. In Europa hat die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) eprenetapopt außerdem den Orphan-Drug-Status zur Behandlung von MDS und AML verliehen.

Neben Eprenetapopt verfügt Aprea auch über das Medikament APR-548, das eine neue Generation eines niedermolekularen p53-Reaktivators ist, der eine hohe orale Bioverfügbarkeit in mutierten TP53-Krebszelllinien aufweist und im Vergleich zu Eprenetapopt eine verbesserte Wirksamkeit aufweist. Es ist wirksam und zeigte eine Hemmung des Tumorwachstums in vivo nach oraler Verabreichung an tumortragende Mäuse.