Inhibitor Rubraca Behandlung von BRCA-mutiertem Eierstockkrebs im Stadium 3 klinische Ergebnisse

Clovis Oncology präsentierte kürzlich Daten aus einer randomisierten Phase-3-ARIEL4-Studie des gezielten Krebsmedikaments Rubraca (rucaparib) zur Behandlung von Eierstockkrebs auf der 52. Jahrestagung von Frauenkrebs der American Society of Gynecological Oncology (SGO) im Jahr 2021. Die Daten zeigen, dass Rubrac bei Patienten mit zuvor 2 oder mehr Chemotherapien mit schädlichen BRCA-Mutationen, fortgeschrittenem und rezidivierendem Eierstockkrebs im Vergleich zur Standard-Chemotherapie (einschließlich platinbasierter Chemotherapie) das progressive Überleben (PFS) signifikant verbesserte. Der Abschluss der ARIEL4-Studie ist eine Verpflichtung der Vereinigten Staaten und der Europäischen Union nach der Vermarktung.

Dr. Rebecca Kristeleit, kokoordinierende Forscherin der ARIEL4-Studie und Onkologie-Beraterin des Gay and St. Thomas National Health Trust im Vereinigten Königreich, sagte: "Daten aus der ARIEL4-Studie verbessern unser Verständnis von Rubraca bei Frauen mit BRCA-Mutation-positivem rezidivierendem Eierstockkrebs signifikant Verständnis der Rolle der Behandlung und der klinischen Relevanz von BRCA-Umkehrmutationen. Dies ist wichtig, da Frauen mit fortgeschritteneren Krankheiten weniger Behandlungsmöglichkeiten haben, und es wird immer wichtiger zu verstehen, wie spezifische Mutationen die Behandlungsergebnisse beeinflussen."

ARIEL4 (NCT02855944) ist eine multizentrische, randomisierte Phase-3-Studie, die zuvor 2 oder mehr Chemotherapien erhalten hat, vollständig platinempfindlich oder teilweise platinempfindlich oder platinresistent ist, BRCA-Mutationen (einschließlich Keimbahnmutationen und/oder somatischen Mutationen) bei Patienten mit rezidivierendem Eierstockkrebs trägt. Der primäre Endpunkt der Studie ist das progressionsfreie Überleben (InvPFS), das vom Forschungsforscher bewertet wird, von der primären Wirksamkeitspopulation (falls signifikant) bis zur Absichts-zu-Behandlung-Population (ITT) für eine allmähliche Abnahmeanalyse. Die haupttherapeutische Population umfasst eine Gruppe von Patienten mit schädlichen BRCA-Mutationen, und Patienten mit BRCA-Umkehrmutationen sind ausgeschlossen. Der NACHWEIS der BRCA-Mutation wird durch ein von Guardant Health entwickeltes Bluttestkit bestimmt. Das Auftreten von Umkehrmutationen, die die Funktion des BRCA-Proteins wiederherstellen, hängt mit der Resistenz von BRCA-Mutantenkrebsen gegen platinbasierte Chemotherapeutika und PARP-Inhibitoren zusammen, und die Inzidenz ist bei platinresistenten Patienten höher als bei platinempfindlichen Patienten (ARIEL2-Studie 13% bzw. 2%).

An der Studie nahmen 349 Patienten in Nord- und Südamerika, Europa und Israel teil. Die Hauptwirksamkeitspopulation (n=325) umfasste die Gruppe der Patienten mit schädlichen BRCA-Mutationen, und die Gruppe der Patienten mit BRCA-Umkehrmutationen, die durch Bluttests bestimmt wurden, wurde ausgeschlossen.

Die Ergebnisse zeigten, dass: (1) In der Hauptwirksamkeitspopulation (n=325) erreichte die Studie erfolgreich den primären Endpunkt. Verglichen mit der Chemotherapiegruppe (n=105) hatte die Rubraca-Gruppe (n=220) Statistiken im primären Endpunkt InvPFS Signifikante Signifikante signifikante Signifikante in der Bedeutung (mediane InvPFS: 7,4 Monate vs 5,7 Monate; HR=0,64; p=0,001). (2) In der ITT-Population (n=349) erreichte die Studie auch den primären Endpunkt. Im Vergleich zur Chemotherapiegruppe (n=116) hatte die Rubraca-Gruppe (n=233) eine statistisch signifikante Verbesserung der InvPFS ( Median InvPFS: 7,4 Monate vs 5,7 Monate; HR=0,67; p=0,002). (3) Auf Patienten mit BRCA-Umkehrmutationen entfielen 7 % der in diese Studie eingeschriebenen Patienten. Wie erwartet zeigten die InvPFS-Ergebnisse bei diesen Patienten, dass der Nutzen der Rubraca-Behandlung begrenzt war.

Die in dieser Studie festgestellte Sicherheit von Rubraca steht in hohem Maße im Einklang mit den Etiketten der Vereinigten Staaten und der Europäischen Union. In der Studie entsprachen unerwünschte Ereignisse der bekannten Sicherheit von Rubraca und Chemotherapie. Bei Patienten, die mit Rubraca (n=232 >) behandelt wurden, Grad ≥3 Nebenwirkungen (TEAE) während der Behandlung waren Anämie/vermindertes Hämoglobin (22%), Neutropenie/moderate Absolute Neutrophilenzahl verringert (10%), Müdigkeit/Müdigkeit (8%), Thrombozytopenie/Thrombozytopenie (8%) und ALT/AST erhöht (8%).

Patrick J. Mahaffy, Präsident und CEO von Clovis Oncology, sagte: "Die Daten aus der ARIEL4-Studie haben das wissenschaftliche Verständnis der klinischen Anwendung von Rubraca bei der Behandlung von Frauen mit BRCA-Mutation-positivem fortgeschrittenem Eierstockkrebs im Vergleich zur Chemotherapie (einschließlich platinbasierter Chemotherapie) verbessert. Wir setzen uns weiterhin dafür ein, die Behandlungsmöglichkeiten für Krebspatienten zu erweitern, und wir freuen uns, diese Daten mit Ärzten und ihren Patienten zu teilen, um die Prognose von Frauen mit Eierstockkrebs zu verbessern."

Der pharmazeutische Wirkstoff von Rubraca ist Rucaparib, ein oraler, kleinmolekularer Poly-ADP-Ribose-Polymerase-Inhibitor (PARP), der PARP1, PARP2 und PARP3 als Ziel scheibegnet. Rucaparib kann Defekte im DNA-Reparaturweg nutzen, um bevorzugt Krebszellen abzutöten. Diese Wirkungsweise gibt dem Medikament das Potenzial, eine breite Palette von Tumoren mit DNA-Reparaturdefekten zu behandeln. PARP ist mit einer Vielzahl von Tumortypen verbunden, insbesondere Brust- und Eierstockkrebs.

Derzeit hat Rubraca 3 Indikationen zugelassen: (1) als einzelmedikamentöse Therapie zur Erhaltungstherapie von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem Eierstockepithel, Eileiter oder primärem Peritonealkrebs mit teilweiser oder vollständiger Remission einer platinhaltigen Chemotherapie; (2) Als einzelmedikamentöse Therapie für erwachsene Patienten mit Eierstockepithel, Eileiter oder primärem Peritonealkarzinom, die zuvor 2 oder mehr Arten von Chemotherapie erhalten haben und schädliche BRCA-Mutationen (Keimbahn und/oder somatische) verwandte Eierstockepithel, Eileiter oder primäre Peritonealkrebsbehandlung aufweisen. (3) Als Monotherapie wird es zur Behandlung von Resistenzen gegen metastasierende Kastrationen verwendet, die an einem Androgenrezeptor (AR)-gesteuerten Therapie und Taxan-Chemotherapie erhalten haben und schädliche BRCA-Mutationen (Keimbahn und/oder somatische Zellen) aufweisen. Erwachsene Patienten mit Prostatakrebs (mCRPC).