Molekulare Krebstherapeutika: Wenn die Aufnahme von Aminosäuren blockiert wird, können Krebszellen verhungern

Eines der wichtigsten Anzeichen von Krebs, nämlich die Veränderung des Stoffwechsels, ist entscheidend für die Pathogenese von Krebs und die Resistenz gegen die Behandlung. Ein starker Glutaminstoffwechsel ist einer der zellulären Prozesse, die das Fortschreiten des Tumors und das Ansprechen auf die Behandlung bei einer Vielzahl von Tumoren, einschließlich Melanom und Brustkrebs, regulieren. Unter den zugrunde liegenden Mechanismen eines erhöhten Glutaminstoffwechsels in Tumoren ist die durch Glutamintransporter vermittelte Glutaminaufnahme erhöht, von denen SLC1A5 (auch als ASCT2 bekannt) einen Haupteffekt zeigt.

Auf dieser Grundlage leitete Professor Ze' ev A Ronai vom Krebszentrum des Sanford Burnham Perbys Medical Discovery Institute ein Team, um ein bildbasiertes Screening durchzuführen, um kleine Moleküle zu identifizieren, die verhindern können, dass SLC1A5 auf der Plasmamembran lokalisiert wird, ohne diese zu beeinträchtigen die Form der Zelle. Neun von 7.000 kleinen Molekülen wurden als passende Elemente ausgewählt, von denen (IMD-0354) für eine weitere detaillierte Funktionsbewertung in Frage kam. Die Forschungsergebnisse wurden online in&"Molecular Cancer Therapeutics GG" veröffentlicht. mit dem Titel&"Identifizierung und Charakterisierung von IMD-0354 als Glutamin-Trägerprotein-Inhibitor in Melanom GG".

Die Forscher fanden heraus, dass IMD-0354 ein wirksamer Glutaminabsorptionsinhibitor ist, der anhaltend niedrige intrazelluläre Glutaminspiegel erreichen kann. Gleichzeitig mit der Hemmung der Glutaminaufnahme schwächte IMD-0354 die mTOR-Signalübertragung ab, hemmte das 2D- und 3D-Wachstum von Melanomzellen und induzierte Zellzyklusstillstand, Autophagie und Apoptose. Im Vergleich zu nicht transformierten Zellen wurde die signifikante Wirkung von IMD-0354 in verschiedenen von Tumoren abgeleiteten Zelllinien beobachtet.

Eine weitere RNAseq-Analyse bestätigte, dass die entfaltete Proteinantwort, der Zellzyklus und die DNA-Schadenswege durch IMD-0354 beeinflusst wurden. Die Kombination von IMD-0354 und GLS1 oder LDHA-Inhibitor kann den Tod von Melanomzellen fördern. In vivo inhibierte IMD-0354 das Wachstum von Melanomen in einem Xenotransplantatmodell.

Kurz gesagt, das Forscherteam identifizierte einen niedermolekularen Wirkstoffkandidaten namens IMD-0354, der die Aufnahme von Glutamin durch Krebszellen hemmt, indem er auf den Glutamintransporter SLC1A5 abzielt und die wichtigen Energiequellen von Krebszellen blockiert. Um das Wachstum von Krebszellen zu verlangsamen. Daher wird erwartet, dass IMD-0354 zur Behandlung vieler verschiedener Krebsarten eingesetzt wird.