Johnson & Johnson S1P1 Regulator ponesimod beantragte die Aufnahme in die Liste, und die Phase-III-Wirksamkeit besiegte Sanofi Aubagio (Aubajie)!

Janssen Pharmaceuticals von Johnson & Johnson (JNJ) gab kürzlich bekannt, dass es bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) einen Zulassungsantrag für die Zulassung für die Behandlung erwachsener Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) gestellt hat.

ponesimod ist ein neuartiger, oraler, selektiver Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor 1 (S1P1) Modulator, der die Aktivität von S1P-Protein funktionell hemmt und Lymphozyten an Lymphknoten bindet, wodurch die Möglichkeit reduziert wird, die Anzahl der zirkulierenden Lymphozyten in der Hirnschranke zu passieren. Bei Patienten mit Multipler Sklerose (MS) gelangen Lymphozyten ins Gehirn und schädigen das Myelin (Myelin). Myelinscheide ist eine schützende Hülle, die Nervenzellen isoliert. Myelinscheideverletzungen können die Nervenleitung verlangsamen oder beenden und die neurologischen Symptome und Anzeichen einer Multiplen Sklerose hervorrufen.

Diese Anwendung basiert auf den Ergebnissen einer Kopf-an-Kopf-Phase-III-Studie OPTIMUM (NCT02425644). Die Studie wurde bei erwachsenen Patienten mit RMS durchgeführt und verglich die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Ponesimod und Aubagio (chinesischer Handelsname: Aubajie, gebräuchlicher Name: Teriflunomid, Teriflunomid). Aubagio ist eine orale Droge von Sanofi. Bereits im September 2012 wurde es von der US FDA für die Behandlung von schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) zugelassen. Das Medikament ist ein branchenführendes orales MS-Medikament, das in 70 Ländern und Regionen übertroffen wurde. In China, Aubagio (Aubagio) wurde für die Aufnahme in die Liste im Juli 2018 genehmigt, und ist das erste orale Krankheit modifizierende Medikament für die Behandlung von Multipler Sklerose in China zugelassen.

Es ist erwähnenswert, dass die OPTIMUM-Studie die erste groß angelegte Kopf-an-Kopf-Studie ist, die zwei orale Medikamente für RMS vergleicht. Die Daten zeigen, dass Ponesimod (20 mg einmal täglich) in Bezug auf den primären Endpunkt und mehrere sekundäre Endpunkte der Studie Überlegenheit im Vergleich zu Aubagio (14 mg einmal täglich) zeigte.

Die spezifischen Daten sind: (1) In Bezug auf den primären Endpunkt, von Derbasis bis Woche 108, im Vergleich zur Aubagio-Gruppe, wurde die jährliche Rezidivrate (ARR) der Ponesimod-Gruppe statistisch signifikant um 30,5% reduziert (ARR: 0,202 vs 0,290, p = 0,0003). (2) In Bezug auf die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die Ermüdungssymptome in der Ponesimod-Behandlungsgruppe statistisch signifikant (durchschnittliche Differenz: -3,57, p = 0,0019). (3) In Bezug auf andere sekundäre Endpunkte wurde im Vergleich zur Aubagio-Behandlungsgruppe die Anzahl der kombinierten isolierten aktiven Läsionen (CUAL) im Gehirn der Ponesimod-Behandlungsgruppe signifikant um 56 % reduziert (p<0.0001). (4)="" the="" safety="" of="" ponesimod="" observed="" in="" this="" study="" is="" consistent="" with="" the="" safety="" of="" previous="" studies="" and="" other="" known="" s1p="" receptor="" modulators.="" the="" most="" common="" adverse="" event="" (teae)="" during="" treatment="" in="" the="" ponesimod="" treatment="" group="" was="" alanine="" increased="" aminotransferase="" (alt),="" nasopharyngitis,="" headache,="" upper="" respiratory="" tract="">

Husseini Manji, globaler Leiter der Neurowissenschaften bei Jensen R & D, sagte: "Bei Patienten mit Multipler Sklerose bleibt Müdigkeit ein herausforderndes, aber unsichtbares Symptom. Die Ergebnisse von ponesimod Forschung über die Linderung dieses Symptoms, Wir sind auch durch die Ergebnisse der Forschung über die Verringerung neuer entzündlicher Schäden und die Anhäufung von Behinderungen ermutigt. Wir freuen uns auf die enge Zusammenarbeit mit der EMA, um Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose in Europa eine neue orale Behandlungsoption zu bringen. "

molekulare Struktur von ponesimod (Quelle: medchemexpress)

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische autoimmune entzündliche Erkrankung des zentralnierenden Nervensystems, von der weltweit 2,3 Millionen Menschen betroffen sind und von der mehr Frauen betroffen sind als Männer. Die Krankheit ist durch Demyelination und Verlust von Axonen gekennzeichnet, was zu einer Beeinträchtigung der Nervenfunktion und einer schweren Behinderung führt. Der Hauptsubtyp von MS ist die schubförmige Multiple Sklerose (RMS), auf die 85 % der MS-Patienten entfallen, einschließlich des klinisch isolierten Syndroms (CIS), der rezidivierenden Multiplen Sklerose (RRMS) und der aktiven sekundären Progression Multiple Sklerose (SPMS). Rückfall ist definiert als neue, sich verschlechternde oder wiederkehrende neurologische Symptome, die länger als 24 Stunden ohne Fieber oder Infektion dauern. Der Rückfall kann innerhalb weniger Tage oder Wochen vollständig behoben werden, oder er kann zu einer kontinuierlichen Anhäufung von Behinderungen und Behinderungen führen.

Derzeit sind Sphingosin-1-Phosphat -Rezeptoren (S1P)-Rezeptoren zu einem wichtigen Ziel für die Entwicklung neuer Medikamente im Bereich MS geworden. Im März 2019 wurde Novartis Mayzent (siponimod) von der US FDA für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit RMS zugelassen, einschließlich aktiver sekundärer progressiver Multipler Sklerose (SPMS), rezidivierender Multipler Sklerose (RRMS), klinischem Solitärsyndrom (CIS). Es ist erwähnenswert, dass Mayzent das erste Behandlungsmedikament ist, das speziell für Patienten mit aktivem SPMS in den letzten 15 Jahren zugelassen wurde. Mayzents Wirkstoff ist Siponimod, eine neue Generation, selektives Sphingosin-1-Phosphat (S1P) Rezeptor modulator, die selektiv mit S1P-Rezeptor 1 (S1P1) und Rezeptor 5 (S1P5 ) kombinieren können.

Die zulassungsrechtlichen Antragsunterlagen für den oralen S1P-Rezeptormodulator ozanimod zur Behandlung von RMS von Xinji (das von Bristol-Myers Squibb erworben wurde) werden von der US FDA und der Europäischen Union EMA überprüft. Dieses Medikament kann selektiv binden S1P1 und S1P5 mit hoher Affinität. Der Mechanismus ist derselbe wie Novartis Mayzent. Die selektive Bindung von Ozanimod an S1P1 wird geglaubt, um die Migration einer bestimmten Teilmenge von aktivierten Lymphozyten in den entzündlichen Bereich zu hemmen, die Verringerung der Ebenen der zirkulierenden T-Lymphozyten und B-Lymphozyten, die zu entzündungshemmenden Aktivität führen können, wodurch das Immunsystem vor einem Angriff auf den Nervenmyelinscheide zu lindern. Durch den speziellen Wirkmechanismus von ozanimod kann die Immunüberwachungsfunktion des Patienten aufrechterhalten werden. Die Kombination von Ozanimod und S1PR5 kann spezielle Zellen im zentralen Nervensystem aktivieren, die Myelinregeneration fördern und synaptische Defekte verhindern, die letztlich Nervenschäden verhindern können. Unter der kombinierten Wirkung "Verringerung von Schäden + Stärkung der Reparatur" hat ozanimod das Potenzial, die Symptome verschiedener Immunerkrankungen zu verbessern.

Es sei darauf hingewiesen, dass Ozanimod zuvor von der US FDA im Februar 2018 mit der Begründung abgelehnt wurde, dass die nicht-klinische und klinische pharmakologische Komponente der New Drug Application (NDA) nicht für eine vollständige Überprüfung ausreicht. Dieser regulatorische Rückschlag hat das ozanimod-Projekt hart getroffen und dem Konkurrenten Novartis eine Chance gegeben, zu überholen. Im März 2019 reichte Xinji die NDA bei der US FDA und den Zulassungsantrag (MAA) bei der EU EMA ein. In Bezug auf die US-Regulierung wird die FDA am 25. März dieses Jahres eine endgültige Überprüfungsentscheidung treffen.

Wenn ozanimod zugelassen wird, wird es mit einer Vielzahl oraler Medikamente wie Novartis 'Gilenya und Mayzent, Sanofis Aubagio, Bojian es Tecfidera und Vumerity, Merck es Mavenclad und Roches jährlicher Infusion von nur 2 Antikörper-Medikamenten Ocrevus konfrontiert. Neben multipler Sklerose wird ozanimod derzeit für eine Vielzahl von immuninflammatorischen Indikationen entwickelt, einschließlich Colitis ulcerosa (UC) und Morbus Crohn (CD).