Merck Evobrutinib: Der erste BTK-Hemmer, der wichtige Biomarker für Nervenschäden / Entzündungen reduziert!

Der deutsche Pharmakonzern Merck (Merck KGaA) gab kürzlich auf der 73. Jahrestagung der American Academy of Neurology (AAN) im Jahr 2021 Daten aus einer placebokontrollierten randomisierten Phase-II-Studie bekannt. Die orale, hochselektive Behandlung mit dem BTK-Inhibitor Evobrutinib reduzierte die NfL-Spiegel (Blood Neurofilament Light Chain) signifikant, was ein wichtiger Biomarker für Nervenschäden und Entzündungen ist.

Es ist erwähnenswert, dass Evobrutinib der erste und einzige BTK-Hemmer ist, von dem nachgewiesen wurde, dass er wichtige Biomarker für Nervenschäden und Entzündungen bei MS-Patienten reduziert. Erhöhte NfL-Spiegel im Blut sind mit neuronalen Schäden und Entzündungen verbunden und können eine zukünftige Hirnatrophie und ein Fortschreiten der Krankheit vorhersagen.

Professor Jens Kuhle, Direktor des Multiple-Sklerose-Zentrums des Universitätsspitals Basel, Schweiz: „Blood NfL ist ein Biomarker, der die Krankheitsaktivität und das Ansprechen auf die Behandlung überwachen kann. Dies ist möglicherweise weniger belastend und empfindlicher als andere klinische Standardindikatoren für MS-Patienten. Diese Daten liefern wichtige Einblicke in die mögliche Rolle von Evobrutinib bei der Regulierung des klinischen Verlaufs der Multiplen Sklerose und zeigen ferner, dass die Hemmung der BTK durch Evobrutinib die mit Multipler Sklerose verbundenen Gewebeschäden verringern kann."

In dieser placebokontrollierten Phase-II-Studie mit Evobrutinib bei Patienten mit rezidivierender Multipler Sklerose (RMS) wurden in einer Post-hoc-Analyse 166 Patienten mit NfL-Ausgangswerten und mindestens einem NfL-Ausgangswert bewertet. Die Daten zeigten, dass die Evobrutinib 75 mg BID-Gruppe (zweimal täglich) im Vergleich zur Placebogruppe die größte relative Abnahme der NfL-Spiegel in der 12. und 24. Woche aufwies. Derzeit wird das zweimal tägliche Dosierungsschema mit 75 mg BID-Expositionsäquivalent im Phase-III-Projekt evaluiert, das die Patientenrekrutierung im Jahr 2021 abschließen soll.

Die wichtigsten Ergebnisse dieser Phase-II-Studie wurden 2019 im New England Journal of Medicine veröffentlicht. Da der Anstieg des NfL mit der klinischen Behinderung und Hirnatrophie von MS zusammenhängt, wurden diese Ergebnisse in Kombination mit früheren Daten aus klinischen Studien, die die Reduktion bestätigten von T1 Gd + -Läsionen und der jährlichen Rezidivrate (ARR) stützen ferner die Hypothese, dass die Hemmung von BTK mit Evobrutinib auch das Zentralnervensystem beeinflussen kann. Entzündliche und fortschreitende Aspekte der MS im Nervensystem (ZNS).

In einem anderen mündlichen Bericht auf der AAN-Jahrestagung wurden die BTK- und aktivierten (phosphorylierten) BTK (pBTK) -Werte in B-Zellen, die aus RMS-Patienten isoliert wurden, getestet. Die Ergebnisse unterstützen weiterhin die Wirkung von Evobrutinib auf die ZNS-Pathologie von MS-Patienten. pBTK wird in den B-Zell-Untergruppen von RMS-Patienten stark exprimiert, einschließlich Gedächtnis-B-Zellen, die T-bet und CXCR3 exprimieren. Evobrutinib reduziert die Migration von CXCR3+-Speicher-B-Zellen durch die Monoschicht der menschlichen ZNS-Endothelzellen, was darauf hindeutet, dass Evobrutinib die Aktivität pathogener B-Zellen beeinflussen und das Fortschreiten der MS regulieren kann.

Darüber hinaus wurde in einer explorativen Analyse, die auf der triMS-Onlinekonferenz am 27. Mai angekündigt werden soll, der Zusammenhang zwischen der Verteilung von Evobrutinib in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) von RMS-Patienten und der Plasmakonzentration untersucht. Plasma- und Liquorproben wurden aus einer Untergruppe von MS-Patienten entnommen, die in der Phase-II-Open-Label-Extension-Studie (OLE) mit 75 mg BID behandelt wurden. Evobrutinib wurde in der Cerebrospinalflüssigkeit aller in die Analyse einbezogenen Patienten nachgewiesen (n=9). Die Konzentration der Liquor cerebrospinalis entspricht im Wesentlichen der Konzentration des freien Plasmas. Dies weist darauf hin, dass Evobrutinib zusätzlich zur Hemmung von BTK an peripheren Zellen auch B-Zellen und myeloide Zellen hemmen kann, die BTK im ZNS exprimieren, was das Fortschreiten der Krankheit bei MS beeinflussen kann.

Danny Bar Zohar, MD, globaler Leiter der Geschäftsentwicklung bei Merck Healthcare, sagte: „Im Allgemeinen zeigen aktuelle präklinische und klinische Daten, dass Evobrutinib MS-Mechanismen hemmen kann, die an der Aktivität und dem Fortschreiten von Krankheiten beteiligt sind. Darüber hinaus wurde das Zentralnervensystem veröffentlicht und vorgestellt. Die Eigenschaften der Systempenetration und die sehr hohe BTK-Belegungsrate bestätigen weiterhin das große Potenzial von Evobrutinib bei der Behandlung von Patienten mit Multipler Sklerose."

Die chemische Struktur von Evobrutinib (Bildquelle: medchemexpress.cn)

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems und die häufigste nicht traumatische, behindernde neurologische Erkrankung bei jungen Menschen. Schätzungen zufolge leiden weltweit etwa 2,8 Millionen Menschen an Multipler Sklerose. Obwohl die Symptome variieren können, sind die häufigsten Symptome von MS verschwommenes Sehen, Taubheitsgefühl oder Kribbeln in den Extremitäten sowie Kraft- und Koordinationsprobleme. Der Rezidivtyp der Multiplen Sklerose ist am häufigsten.

Evobrutinib (M2951) befindet sich derzeit in der klinischen Entwicklung, um sein Potenzial zur Behandlung von Multipler Sklerose (MS) zu untersuchen. Das Medikament ist ein oraler, hochselektiver Inhibitor der Tyrosinkinase (BTK) von Bruton GG. BTK spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung und Funktion einer Vielzahl von Immunzellen, einschließlich B-Lymphozyten und Makrophagen.

Evobrutinib wurde entwickelt, um wichtige B-Zell-Reaktionen wie Proliferation, Freisetzung von Antikörpern und Zytokinen zu hemmen, ohne T-Zellen direkt zu beeinflussen. Es wird angenommen, dass die BTK-Hemmung Autoantikörper-produzierende Zellen hemmt. Präklinische Studien haben gezeigt, dass die BTK-Hemmung eine therapeutische Wirkung auf bestimmte Autoimmunerkrankungen haben kann. Derzeit evaluiert das globale klinische Entwicklungsprojekt der Phase III Evobrutinib zur Behandlung von MS. Das Projekt umfasst zwei wichtige Phase-III-Studien, EVOLUTION RMS 1 und 2. Evobrutinib befindet sich derzeit in der klinischen Entwicklung und wurde von keinem Land zugelassen.