Merck Tepmetko: Der weltweit erste orale MET-Inhibitor zur Behandlung von METex14-Jump-Change-NSCLC

Merck (Merck KGaA) gab kürzlich bekannt, dass die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) Anträge für das gezielte Krebsmedikament Teppetko (Tepotinib) angenommen hat, das ein hochselektiver oraler MET-Hemmer ist. Einmal täglich wird es zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) verwendet, wobei Änderungen im Exon 14 des MET-Gens (METex14) übersprungen werden. Derzeit führt die US-amerikanische FDA eine Prioritätsprüfung von Tepmetko im Rahmen des Echtzeit-Pilotprojekts zur Onkologieprüfung (RTOR) durch. Zuvor hat die FDA die Tepmetko Orphan Drug Designation (ODD) und die Breakthrough Drug Designation (BTD) erteilt.

Im März dieses Jahres erhielt Tepmetko in Japan die weltweit erste behördliche Zulassung für die Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem, fortgeschrittenem oder rezidivierendem NSCLC mit übersprungenen Änderungen von METex14. In Bezug auf Medikamente, Tepmekto 500 mg einmal täglich (2 Tabletten 250 mg).

Es ist erwähnenswert, dass Teppetko der weltweit erste orale MET-Inhibitor ist, der für die Behandlung fortgeschrittener NSCLC-Patienten mit MET-genetischen Veränderungen zugelassen ist. In Japan wurde Teppetko zuvor die Orphan Drug Designation (ODD) und die SAKIGAKE Designation (Innovative Drug) verliehen.

Die Zulassungsdokumente von Tepmetko&basieren auf Daten aus der wichtigsten Phase-II-VISION-Studie (NCT02864992). Bis Januar dieses Jahres haben insgesamt 152 NSCLC-Patienten mit METex-Sprungveränderungen eine Tepmetko-Behandlung erhalten, von denen 99 mindestens 9 Monate lang nachbeobachtet wurden. Die Ergebnisse der Studie wurden im Mai dieses Jahres im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht.

Die Ergebnisse zeigten, dass gemäß der Bewertung des unabhängigen Überprüfungsausschusses (IRC) unter den NSCLC-Patienten, bei denen bestätigt wurde, dass sie METex14-Sprungänderungen durch Flüssigkeitsbiopsie (LBx) oder Gewebebiopsie (TBx) überspringen, die objektive Ansprechrate (ORR) der Teppetko-Behandlung betrug 46% (95% CI: 36,57), die mediane Ansprechdauer (DOR) betrug 11,1 Monate (95% CI: 7,2-NE [unvorhersehbar]).

Bei den 66 Patienten in der LBx-Gruppe betrug die ORR 48% (95% CI: 37-63); Bei den 60 Patienten in der TBx-Gruppe betrug die ORR 50% (95% CI: 37-63). 27 Patienten erzielten nach beiden Methoden positive Ergebnisse. Die vom Untersucher ermittelte Remissionsrate betrug 56% (95% CI: 45-66), unabhängig von der vorherigen Behandlung des Patienten mit fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung. Alle hatten ähnliche Wirkungen. In der Studie wurde Teppetko gut vertragen, und die häufigsten unerwünschten Ereignisse (TEAE), die während der Behandlung auftraten, waren periphere Ödeme, Übelkeit und Durchfall. TRAE führte bei 11% der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen des Arzneimittels.

Molekülstruktur von Tepotinib (Bildquelle: Chemicalbook.com)

Weltweit ist Lungenkrebs mit 2 Millionen Diagnosen und 1,7 Millionen Todesfällen pro Jahr die häufigste Krebsart und die häufigste Todesursache bei Krebs. Gegenwärtig wurden bei vielen Krebsarten drei Änderungen des MET-Signalwegs (einschließlich Änderungen des METex14-Sprungs, MET-Amplifikation und Überexpression des MET-Proteins) gefunden, die mit tumoraggressivem Verhalten und schlechter klinischer Prognose zusammenhängen. Es wird geschätzt, dass Änderungen im MET-Signalweg in 3-5% der NSCLC-Fälle auftreten.

Tepotinib ist ein in Merck gefundener oraler MET-Kinase-Inhibitor, der die durch MET- (Gen-) Veränderungen verursachten onkogenen Signale, einschließlich METex14-Sprungänderungen, MET-Amplifikation und MET-Protein-Überexpression, stark und hochselektiv hemmen kann. Hat das Potenzial, die Prognose aggressiver Tumorpatienten mit diesen spezifischen MET-Veränderungen zu verbessern. Neben NSCLC evaluiert Merck aktiv Tepotinib in Kombination mit neuen Therapien für andere Tumorindikationen.

Im September 2019 erteilte die US-amerikanische FDA Tepotinib die bahnbrechende Arzneimittelbezeichnung (BTD) für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem NSCLC, die nach einer platinhaltigen Chemotherapie Fortschritte gemacht haben und METex14-Sprungänderungen aufweisen.

Derzeit führt Merck eine weitere Studie INSIGHT 2 (NCT03940703) durch, um die Kombination von Tepotinib und Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Osimertinib für EGFR-Mutationen und METs zu bewerten, die Resistenz gegen zuvor akzeptierte EGFR-TKIs erworben haben. Patienten mit erweitertem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC.