《Natur》: Die Hauptursache für den Abbau von T-Zellen in der Car-T-Therapie wird aufgedeckt, von der erwartet wird, dass sie solide Tumoren weiter angreift

Seit seiner Geburt hat die T-Zelltherapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) große Erfolge bei der Behandlung von Blutkrebs erzielt. Seine Entwicklung auf dem Gebiet solider Tumoren ist jedoch aufgrund der Erschöpfung von T-Zellen begrenzt. Die neuesten Forschungen von Forschern der Stanford University School of Medicine haben jedoch ergeben, dass der funktionelle Defekt von c-Jun (ein Gen, das die Proteinexpression im Zusammenhang mit der T-Zell-Aktivierung erhöht) der Hauptgrund für die T-Zell-Depletion und das Überleben ist Die Zeit von Leukämiemäusen, die mit modifizierten car-t-Zellen behandelt wurden, ist länger als die von herkömmlichen car-t-Zellen. Darüber hinaus kann eine Überexpression von c-Jun in car-t-Zellen auch die Tumorlast verringern und die Lebensdauer von Osteosarkom-Mäusen verlängern. Relevante Artikel wurden online in der Top-Fachzeitschrift Nature veröffentlicht.

Die CAR-T-Therapie durch Gentechnologie der eigenen Immunzellen des Patienten setzt den chimären Antigenrezeptor (CAR) ein, um das Krebszellantigen zu erkennen, so dass es Krebszellen angreifen und den Patienten erneut infundieren kann, um eine Immunantwort auszulösen Krebs beseitigen. T-Zell-Depletion bezieht sich auf die Tatsache, dass CAR-T-Zellen in Tumormikroumgebungen nicht mehr reagieren, immer mehr Rezeptoren hemmen und ihre effektive Funktion durch die Stimulierung persistenter Antigene verlieren. Der Schlüsselmechanismus des Versagens von T-Zellen ist jedoch noch nicht bekannt. Wie wirkt sich der Abbau von T-Zellen auf den Körper aus? Ist es möglich, diese Erschöpfung zu unterdrücken?

Molekulare Marker für die Depletion von T-Zellen

Vor diesem Hintergrund erforschen Forscher eine Technologie namens ATAC SEQ, mit der Bereiche des Genoms lokalisiert werden können, in denen regulatorische Schaltkreise überexprimiert oder überexprimiert sind. Wenn diese Technologie zum Vergleichen und Analysieren der Genome gesunder Mäuse und T-Zell-Depletionsmäuse verwendet wird, gibt es sicher signifikante Unterschiede in einigen Genexpressionsmustern: Erschöpfte T-Zellen zeigen das Ungleichgewicht der T-Zell-Expressionsaktivität. Der Hauptgrund für dieses Phänomen ist, dass das Hauptgen, das den Proteingehalt der Zellen reguliert, zu einem Anstieg des Proteins führt, das seine Aktivität hemmt, nämlich c-Jun.

Als Forscher das Gen überexprimierten, um CAR-T-Zellen zu modifizieren und das Gleichgewicht wiederherzustellen, stellten sie fest, dass diese Zellen auch unter normalen Bedingungen aktiv bleiben und sich im Labor vermehren könnten. Die Überlebenszeit der mit modifizierten CAR-T-Zellen behandelten Leukämiemäuse war länger als die der mit herkömmlichen Car-T-Zellen behandelten Leukämiemäuse. Es wurde festgestellt, dass c-Jun exprimierende car-t-Zellen auch die Tumorlast verringern und die Lebensdauer von Osteosarkom-Mäusen verlängern können.

Die Überexpression von c-Jun verbessert die Funktion von fehlgeschlagenen CAR-T-Zellen.

Diese Studie enthüllte den Hauptgrund für den Abbau von T-Zellen in der Car-T-Zelltherapie, lieferte eine theoretische Grundlage für die Verbesserung der Therapie und untersuchte das Potenzial von Car-T-Zellen in soliden Tumoren. Die Studie wurde an Mäusen mit humaner Leukämie und Knochenkrebszellen durchgeführt. Die Forscher planen, in den nächsten 18 Monaten klinische Studien mit Leukämiepatienten zu starten und schließlich den Umfang der Studie auf soliden Krebs auszudehnen. Warten wir auf die guten Nachrichten.