Novartis 'erster Komplementfaktor B-Inhibitor LNP023 zur Behandlung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) zeigt eine starke Wirksamkeit!

Novartis kündigte kürzlich auf der Online-Jahrestagung der Europäischen Vereinigung für Blut- und Marktransplantation (EBMT) im Jahr 2020 neue Daten aus der klinischen Phase-II-Studie (NCT03439839) von LNP023 zur Behandlung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) an. LNP023 ist eine Premiere -in-class oraler, potenter, selektiver Komplementfaktor B (FB) -Inhibitor. PNH ist eine seltene lebensbedrohliche Blutkrankheit, die durch komplementbedingte Hämolyse, Thrombose und beeinträchtigte Knochenmarkfunktion gekennzeichnet ist und zu schwächenden Symptomen führt, die die Lebensqualität der Patienten ernsthaft beeinträchtigen können.

Die auf dem Treffen angekündigten Ergebnisse zeigten, dass LNP023 als Zusatztherapie zu Soliris die hämatologische Reaktion signifikant verbesserte und trotz der Behandlung mit dem Komplement-C5-Inhibitor Soliris (Eculizumab), aber immer noch aktiver Hämolyse, Anämie und Transfusion roter Blutkörperchen bei PNH-Patienten signifikant verbesserte verbesserte den Hämoglobinspiegel. Beenden Sie die Anwendung von Soliris und verwenden Sie LNP023 weiterhin als Monotherapie. 7 von 10 Patienten behielten den Hämoglobinspiegel bei, die Biomarker für die Krankheitsaktivität verschlechterten sich nicht und es gab keine Anzeichen oder Symptome einer Durchbruchshämolyse.

Ospedale Moscati, der leitende Forscher der Studie und Professor und Leiter der Abteilung für Hämatologie und BMT an der Federico II-Universität in Neapel, Italien, sagte: „Diese Studie zeigt, dass Patienten mit PNH trotz der Behandlung mit Antikomplement-Medikamenten in der Standardversorgung immer noch sind anämisch und abhängig von Bluttransfusionen In China kann eine orale LNP023-Behandlung eine Bluttransfusion vermeiden und bedeutende klinische Vorteile bieten. Diese Daten zeigen deutlich, dass LNP023 den Hämolysemechanismus dieser Krankheit steuern kann und das Potenzial hat, den Behandlungsmodus von PNH zu ändern."

John Tsai, Leiter der globalen Arzneimittelentwicklung und Chief Medical Officer von Novartis, sagte:" Diese positiven Ergebnisse der Phase II sind vielversprechend und ebnen den Weg für eine weitere Bewertung von oralem LNP023 als potenzielle Monotherapie und Standard für die Behandlung von PNH. Wir werden weiterhin hier sein. Entwickeln Sie LNP023 bei drei Krankheiten und untersuchen Sie seine Anwendung bei einer Reihe anderer Krankheiten, die mit dem Komplementsystem zusammenhängen."

Chemische Struktur von LNP023 (Bildquelle: medchemexpress.com)

LNP023 ist ein erstklassiger oraler, wirksamer, selektiver Komplementfaktor B (FB) -Inhibitor, der den menschlichen Komplementfaktor B direkt, reversibel und mit hoher Affinität binden kann. Der Komplementfaktor B ist Teil des Komplementbypasses des menschlichen Immunsystems. Derzeit befindet sich LNP023 in der klinischen Entwicklung zur Behandlung von PNH und einer Vielzahl von Nierenerkrankungen, die am Komplementsystem beteiligt sind und schwerwiegende ungedeckte Bedürfnisse haben, darunter IgA-Nephropathie, Komplement-3-Glomerulopathie (C3G), atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom, Membran-Nephropathie .

Bei PNH wirkt LNP023 stromaufwärts des C5-terminalen Weges, was nicht nur die intravaskuläre Hämolyse, sondern auch die extravaskuläre Hämolyse verhindert. Durch die gezielte Behandlung der intrinsischen Pathophysiologie kann LNP023 einen therapeutischen Vorteil gegenüber dem derzeitigen Behandlungsstandard haben. Derzeit führt Novartis eine weitere Phase-II-Studie (NCT03896152) durch, um LNP023 als Monotherapie für PNH-Patienten zu bewerten, die keine C5-Inhibitoren (Anti-C5-naiv) erhalten haben, und plant, die Phase III noch in diesem Jahr zu beginnen. die Studium. In den USA und der Europäischen Union wurde LNH023 die Orphan Drug Designation (ODD) für die Behandlung von PNH und C3G verliehen.

Komplementaktivierungskaskade-PNH-Behandlungsmodulationsziel (Bild aus der Literatur: PMC6060635)

Die auf diesem Treffen angekündigte Phase-II-Studie (NCT03439839) ist eine multizentrische, offene, sequentielle 2-Kohorten-Studie, die darauf abzielt, die Wirkung von LNP023 auf die Behandlung des C5-Komplementinhibitors Soliris (Eculizumab) zu bewerten, die jedoch noch aktiv ist Hämolyse und Bedürfnisse Sicherheit, Wirksamkeit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik / Pharmakodynamik bei PNH-Patienten mit Transfusion roter Blutkörperchen (Kohorte 1: n=10). Der Hauptzweck der Studie war es, die Wirkung der Zugabe von LNP023 zur Standardbehandlung (Soliris) in der 13. Woche auf die Verringerung der Hämolyse zu bewerten. In dieser Studie können Patienten nach 13-wöchiger Behandlung mit LNP023 in eine langfristige Studienerweiterungsphase eintreten, die die Möglichkeit umfasst, die Soliris-Behandlung basierend auf dem Urteil des Prüfers&zu ändern oder abzubrechen.

Die auf dem Treffen veröffentlichten Daten zeigten, dass bei PNH-Patienten, die trotz Soliris-Behandlung noch eine aktive Hämolyse hatten, die LNP023-Behandlung das hämatologische Ansprechen und die Biomarker der Krankheitsaktivität verbesserte. Die Zugabe von LNP023 zur Soliris-Behandlung führte zu einer signifikanten Abnahme der Laktatdehydrogenase (LDH, ein Biomarker für die intravaskuläre Hämolyse) und zu einer signifikanten Verbesserung des Hämoglobins (Hb).

Verglichen mit dem Basiswert von Soliris allein erhöhte LNP023 die Hb-Spiegel um 2,87 g / dl (p< 0,001).="" mit="" ausnahme="" von="" 2="" patienten="" erreichten="" die="" verbleibenden="" patienten="" (80%)="" hb-spiegel="" ≥="" 12="" g="" dl="" ohne="" bluttransfusion.="" vor="" der="" behandlung="" mit="" lnp023="" benötigen="" alle="" patienten="" eine="" transfusion="" roter="">

Bisher haben nach mindestens 6 Monaten zusätzlicher Behandlung mit stabilem LNP023 nach Einschätzung des Prüfers&7 Patienten (70%) die Anwendung von Soliris eingestellt und verwenden LNP023 weiterhin als Einzelbehandlung. Wichtig ist, dass die Hämoglobin (Hb) -Spiegel aller Patienten, die eine LNP023-Monotherapie erhielten, unverändert blieben, die Biomarker der Krankheitsaktivität sich nicht änderten und es keine Anzeichen oder Symptome einer Durchbruchshämolyse gab.

LNP023 zeigte auch eine gute Sicherheit und Verträglichkeit ohne schwerwiegende behandlungsbedingte Infektionen oder thromboembolische Ereignisse. Nach dem Stichtag für die angegebenen Daten brach ein Teilnehmer, der zu Beginn der Studie eine schwere Lymphopenie hatte, die Behandlung aufgrund eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses (AE) einer lymphoproliferativen Erkrankung ab. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Rhinitis und Rhinorrhoe.