Der PARP-Inhibitor Rubraca behandelt BRCA-mutierten Eierstockkrebs im Stadium 3 klinisch und verlängert das progressionsfreie Überleben signifikant!

Clovis Oncology gab kürzlich die wichtigsten Ergebnisse einer randomisierten Phase-3-ARIEL4-Studie mit dem zielgerichteten Krebsmedikament Rubraca (Rucaparib) zur Behandlung von Eierstockkrebs bekannt. Die Studie wurde bei Patienten mit rezidivierendem Ovarialkarzinom durchgeführt, die zuvor zwei oder mehr Chemotherapien erhalten hatten und BRCA-Mutationen trugen. Die Daten zeigten, dass die Studie den primären Endpunkt erreichte: Im Vergleich zu Placebo verlängerte Rubraca die Bewertung des progressionsfreien Überlebens (InvPFS) des Prüfers signifikant. Der Abschluss der ARIEL4-Studie ist eine Verpflichtung der USA und der Europäischen Union nach dem Inverkehrbringen.

ARIEL4 (NCT02855944) ist eine multizentrische, randomisierte Phase-3-Studie, die zuvor zwei oder mehr platinsensitive oder teilweise platinsensitive oder platinresistente Chemotherapien erhalten hat und BRCA-Mutationen (einschließlich Keimbahnmutationen und / oder somatische Mutationen) trägt ) bei Patienten mit rezidivierendem Eierstockkrebs. Der primäre Endpunkt der Studie ist InvPFS, eine schrittweise Abnahme der Analyse von der Antwortpopulation (falls sinnvoll) zur Intention-to-Treat-Population (ITT). Die Population mit kurativem Effekt umfasst eine Gruppe von Patienten mit schädlichen BRCA-Mutationen, und Patienten mit BRCA-Umkehrmutationen sind ausgeschlossen. Der Nachweis von BRCA-Mutationen wird mit einem von Guardant Health entwickelten Bluttestkit bestimmt. Das Auftreten von Umkehrmutationen, die die BRCA-Proteinfunktion wiederherstellen, hängt mit der Resistenz von BRCA-Mutantenkrebs gegen Chemotherapeutika und PARP-Inhibitoren auf Platinbasis zusammen, und die Inzidenz ist bei platinresistenten Patienten höher als bei platinsensitiven Patienten (ARIEL2-Studie 13% und 2%).

An der Studie nahmen 349 Patienten in Nord- und Südamerika, Europa und Israel teil. Die kurative Effektgruppe (n=325) umfasste Patienten mit schädlichen BRCA-Mutationen und schloss Patienten mit BRCA-Umkehrmutationen aus.

Die Ergebnisse zeigten: (1) In der Wirksamkeitspopulation (n=325) erreichte die Studie erfolgreich den primären Endpunkt. Im Vergleich zur Chemotherapiegruppe (n=105) hatte die Rubraca-Gruppe (n=220) eine statistische Signifikanz im primären Endpunkt InvPFS. Signifikante Verbesserung (medianes InvPFS: 7,4 Monate gegenüber 5,4 Monaten; HR=0,639; p=0,0010). (2) In der ITT-Population (n=349) erreichte die Studie auch den primären Endpunkt. Im Vergleich zur Chemotherapiegruppe (n=116) zeigte die Rubraca-Gruppe (n=233) eine statistisch signifikante Verbesserung des InvPFS (medianes InvPFS: 7,4 Monate gegenüber 5,7 Monaten; HR=0,665; p=0,0017). (3) Patienten mit BRCA-Umkehrmutationen machten 7% der in diese Studie eingeschlossenen Patienten aus. Wie erwartet zeigten die InvPFS-Ergebnisse bei diesen Patienten, dass der Nutzen der Rubraca-Behandlung begrenzt war.

Die Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (OS) ist ein sekundärer Endpunkt der Studie. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 51% der Ereignisse in der ITT-Population aufgetreten. Die Daten zeigten, dass die Chemotherapiegruppe einen dominanten Trend hatte, aber aufgrund des Fortschritts der Chemotherapie eine Kreuzverwendung gemäß dem Forschungsprotokoll. Die hohe Rate der Rubraca-Behandlung (64%) ist verwirrend. Wichtig ist, dass die Analyse der ITT-Patientenpopulation zeigte, dass Patienten, die Rubraca zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erhielten, einen Vorteil im OS gegenüber Patienten zeigten, die nicht mit Rubraca behandelt wurden.

Die in dieser Studie beobachtete Sicherheit von Rubraca stimmt in hohem Maße mit den Etiketten der Vereinigten Staaten und der Europäischen Union überein. Patrick J. Mahaffy, Präsident und CEO von Clovis Oncology, sagte:" Wir sind mit den Ergebnissen der ARIEL4-Studie zufrieden, die den klinischen Nutzen von Rubraca gegenüber einer Chemotherapie (einschließlich einer platinbasierten Chemotherapie) bei der Behandlung der BRCA-Mutation bestätigen -positiver fortgeschrittener Eierstockkrebs. Einschließlich platinresistenter Patienten. Wir freuen uns darauf, die umfassenden Ergebnisse auf der bevorstehenden medizinischen Konferenz zu teilen."

Der pharmazeutische Wirkstoff von Rubraca ist Rucaparib, ein oraler niedermolekularer Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP) -Inhibitor, der auf PARP1, PARP2 und PARP3 abzielen kann. Rucaparib kann Defekte im DNA-Reparaturweg ausnutzen, um vorzugsweise Krebszellen abzutöten. Diese Wirkungsweise gibt dem Medikament das Potenzial, eine Vielzahl von Tumoren mit DNA-Reparaturdefekten zu behandeln. PARP ist mit einer Vielzahl von Tumorarten assoziiert, insbesondere Brust- und Eierstockkrebs.

Derzeit hat Rubraca 3 Indikationen zugelassen: (1) als Einzeltherapie zur Erhaltungstherapie von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem Ovarialepithel, Eileiter oder primärem Peritonealkrebs mit teilweiser oder vollständiger Remission einer platinhaltigen Chemotherapie; (2) Als Einzeltherapie für erwachsene Patienten mit Ovarialepithel, Eileiter oder primärem Peritonealkarzinom, die zuvor zwei oder mehr Chemotherapien erhalten haben und schädliche BRCA-Mutationen (Keimbahn- und / oder somatische) Behandlung tragen. (3) Als Monotherapie wird es zur Behandlung von Resistenzen gegen metastatische Kastration angewendet, die eine Androgenrezeptor (AR) -gesteuerte Therapie und Taxan-Chemotherapie erhalten haben und schädliche BRCA-Mutationen (Keimbahn- und / oder Körperzellen) tragen. Erwachsene Patienten mit Prostatakrebs ( mCRPC).