Pemazyre (Pemigatinib), ein potenter FGFR-Kinase-Inhibitor, wird in Kürze in der EU

Incyte gab kürzlich bekannt, dass der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) eine positive Überprüfung veröffentlicht hat, die auf eine bedingte Zulassung von Pemazyre (Pemigatinib) hindeutet, einem selektiven Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor FGFR-Kinase-Inhibitoren zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Cholangiokarzinom (Cholangiocarcinom), die und kann nach Erhalt von mindestens einer systemischen Therapie nicht operativ entfernt werden. Wenn Pemazyre zugelassen wird, wird es die erste zielgerichtete Therapie für diese Indikation in Europa. Nun werden die Stellungnahmen des CHMP der Europäischen Kommission (EG) zur Überprüfung vorgelegt, die voraussichtlich innerhalb von zwei Monaten eine endgültige Überprüfungsentscheidung treffen wird.

Im April 2020 genehmigte die US-amerikanische FDA Pemazyre zur Behandlung von lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Cholangiocarcinom-Patienten, die zuvor behandelt wurden, eine FGFR2-Fusion oder -Umlagerung haben und nicht resected werden können. Pemazyre ist im Rahmen des beschleunigten Genehmigungsverfahrens und des Prioritätsgenehmigungsverfahrens auf der Grundlage der Gesamtansprechrate (ORR) und der Dauer der Reaktionsgeschwindigkeit (DOR) zugelassen. Die weitere Zulassung dieser Indikation hängt von der Überprüfung und Validierung des klinischen Nutzens in Bestätigungsstudien ab. Beschreibung.

Es ist erwähnenswert, dass Pemazyre das erste und einzige zielgerichtete Medikament ist, das von der US FDA für die Behandlung von Cholangiokarzinom zugelassen ist. Dieses Medikament kann das Wachstum und die Ausbreitung von Tumorzellen blockieren, indem ES FGFR2 in Tumorzellen blockiert. Da das Cholangiocarcinom ein verheerender Krebs mit schwerwiegenden, unerfüllten medizinischen Bedürfnissen ist, wurde Pemazyre zuvor der Status eines Orphan-Arzneimittels, des Durchbruchs-Arzneimittelstatus und des Prioritätsüberprüfungsstatus gewährt.

Die FDA-Zulassung der USA und die positiven Bewertungsgutachten des EU-CHMP basieren auf den Daten der FIGHT-202-Studie. Die Studie wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Cholangiokarzinom durchgeführt, die zuvor eine Behandlung erhalten hatten, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Pemazyre zu bewerten. Die Ergebnisse der Studie wurden kürzlich auf der Konferenz der European Society of Medical Oncology (ESMO) 2019 bekannt gegeben. Die Daten zeigten, dass bei Patienten mit FGFR2-Fusion oder -Umlagerung (Kohorte A), einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15 Monaten, die Gesamtzahl der Pemazyre-Monotherapie die Ansprechrate (ORR) 36% (primärer Endpunkt) und die mediane Ansprechdauer (DoR) 9,1 Monate (sekundärer Endpunkt) betrug.

In dieser Studie waren unerwünschte Ereignisse kontrollierbar und stimmten mit Pemazyres Wirkmechanismus überein. Bei Patienten, die mit Pemazyre behandelt wurden, die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥20% der Patienten auftraten, waren Hyperphosphatämie und Hypophosphatämie (Elektrolyterkrankungen), Alopecia (Alopecia areata), Durchfall, Nageltoxizität, Müdigkeit, Dysgeusie, Übelkeit, Verstopfung, Stomatitis (Schmerzen oder Entzündungen im Mund), trockene Augen, trockener Mund, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Schmerzen, Bauchschmerzen. Augentoxizität ist auch ein Risiko für Pemazyre.

Obwohl Das Cholangiocarcinom als seltene Krankheit gilt, hat die Inzidenz in den letzten 30 Jahren zugenommen. Für eine Gruppe von Patienten, die zuvor eine Erstlinien-Chemotherapie oder -Operation nach begrenzten Optionen und einer hohen Rezidivrate erhalten haben, ist es sehr ermutigend, eine neue zielgerichtete Therapie zu haben. Daten der FIGHT-202-Studie zeigen, dass Pemazyre diesen Patienten neue Hoffnung geben kann.

Cholangiocarcinom (Cholangiocarcinoma) ist ein seltener Gallengangskrebs, der nach seinem anatomischen Ursprung klassifiziert werden kann: Intrahepatisches Cholangiokarzinom (iCCA) tritt im intrahepatischen Gallengang auf, und das extrahepatische Cholangiokarm tritt im extrahepatischen Gallengang auf. Patienten mit Cholangiokarzinom sind in der Regel im späten oder späten Stadium mit einer schlechten Prognose, wenn sie diagnostiziert werden. Die Inzidenz von Cholangiokarzinom variiert von Region zu Region, und die Inzidenz in Nordamerika und Europa ist 0,3-3.4/100.000. FGFR2-Fusion oder -Umlagerung tritt fast ausschließlich bei iCCA auf und wird bei 10-16% der Patienten beobachtet.

Fibroblast-Wachstumsfaktor-Rezeptor (FGFR) spielt eine wichtige Rolle bei der Proliferation von Tumorzellen, Überleben, Migration und Angiogenese (Bildung neuer Blutgefäße). Fusion, Rearrangement, Translokation und Genverstärkung in FGFR stehen in engem Zusammenhang mit dem Auftreten und der Entwicklung vieler Tumoren.

Pemazyres wirkstoffist Pemigatinib ist ein potenter, selektiver, oraler kleiner Molekülinhibitor gegen FGFR-Isomere 1, 2 und 3. In präklinischen Studien wurde bestätigt, dass Pemigatinib eine starke und selektive pharmakologische Aktivität gegen Krebszellen mit FGFR-Genveränderungen hat.

Pemigatinib (FGFR-Hemmer, Bildquelle: medchemexpress.cn)

Derzeit wird Pemigatinib in einer Reihe von klinischen Studien zur Behandlung bösartiger Tumoren, die durch FGFR-Genmutationen angetrieben werden, bewertet, darunter: Cholangiokarzinom (Stadium II FIGH-202, Stadium III FIGH-302), Blasenkrebs (Stadium II FIGH-201), Knochenmark-Proliferativtumoren (8p11 MPN, Phase II FIGH-203), Tumor-agnostische Krebsarten (Tumor-Agnostik, Phase II FIGH-207), Blasenkrebs (Erstlinienbehandlung, Phase II FIGH-205), Erstlinienbehandlung FGFR2-Fusion oder schweres Cholangiocarcinom (Stufe III FIGH-302).

Im Dezember 2018 erreichten Innovent und Incyte eine strategische Kooperations- und Exklusivlizenzvereinbarung zur Förderung der klinischen Entwicklung und Kommerzialisierung von drei Arzneimitteln (Itacitinib, Parsaclisib, Pemigatinib) in Einzel- oder Kombinationstherapien auf dem chinesischen Festland, Hongkong, Macau und Taiwan. Gemäß den Bedingungen des Kooperationsabkommens wird Incyte eine Anzahlung in Höhe von 40 Millionen US-Dollar von Innovent und die zweite Barzahlung in Höhe von 20 Millionen US-Dollar erhalten, nachdem 2019 der erste neue Arzneimittelantrag in China eingereicht wurde. Darüber hinaus kann Incyte für potenzielle Entwicklungsmeilensteinzahlungen in Höhe von bis zu 129 Mio. USD und potenzielle kommerzielle Meilensteinzahlungen von bis zu 202,5 Mio. USD erhalten.