Klinischer Erfolg der Phase III von Akari-Komplementinhibitoren bei der Behandlung von PNH

Akari Therapeutics hat positive vorläufige Daten aus der Phase-III-CAPSTONE-Studie zum C5-Komplementinhibitor Nomacopan zur Behandlung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) veröffentlicht.

Dies ist eine dreiteilige, randomisierte, offene Zwei-Kohorten-Studie, die an Patienten mit PNH durchgeführt wurde, die zuvor noch keine Komplementinhibitortherapie (Erstbehandlung) erhalten hatten und auf eine Bluttransfusion angewiesen sind. In der Studie wurden die Patienten nach dem Zufallsprinzip ausgewählt und erhielten 6 Monate lang eine tägliche subkutane Injektion von Nomacopan oder Standard Care (SOC: Bluttransfusion, Antikoagulation oder Nicht-Antikoagulation). Nach 6 Monaten erhielten die Patienten der SOC-Gruppe 3 Monate lang Nomacopan, und die Patienten der Nomacopan-Gruppe erhielten weiterhin drei Monate lang Nomacopan. Der primäre Endpunkt der Studie war: Stabiles Hämoglobin (Hb), definiert als Hb-Spiegel, die während des zufälligen Zeitraums vor der Studie für jeden Patienten über dem festgelegten Wert lagen, und Vermeidung von Infusionen mit roten Blutkörperchen (PRBC) während der 6-monatigen Behandlung Zeitraum. Alle Patienten erhalten Bluttransfusionen, wenn der Hb-Wert unter dem eingestellten Wert liegt.

Die diesmal veröffentlichten Daten stammten von den ersten acht Patienten, die an der Studie teilnahmen. Zwischenergebnisse zeigen, dass alle Patienten, die Nomacopan erhielten, den primären Endpunkt der transfusionsunabhängigen Behandlung erreichten (dh die Transfusionsabhängigkeit aufhoben): In den ersten 6 Monaten der Behandlung erhielten 4 Patienten, die nach dem Zufallsprinzip Nomacopan zugewiesen wurden, keine Bluttransfusion und wurden nach dem Zufallsprinzip zugewiesen SOC Alle 4 Patienten erhielten Bluttransfusionen. Die beiden Patientengruppen wiesen ähnliche historische Bluttransfusionswerte und mittlere Hb-Werte auf, und die Behandlungsunterschiede waren statistisch signifikant (p = 0,034).

In der Phase-II-COBALT-PNH-Studie waren 6 der 8 Patienten vor der Behandlung transfusionsabhängig. Nach 3-monatiger Behandlung waren 3 dieser 6 Patienten von der Transfusionsabhängigkeit befreit, und die restlichen 3 Patienten waren von der Langzeit-Follow-up-Sicherheitsstudie befreit. Bluttransfusionsabhängigkeit (definiert als: 6 Monate lang keine Bluttransfusion). Mit Ausnahme eines Patienten, der in den letzten 12 Monaten eine PRBC-Einheit erhalten hatte, blieben die verbleibenden Patienten bis zu zwei Jahre transfusionsunabhängig.

Bisher wurden in 4 klinischen Studien insgesamt 14 PNH-Patienten mit Nomacopan behandelt. Weitere Daten der Phase III werden auf der Jahrestagung der Europäischen Hämatologie (EHA) vom 11. bis 14. Juni 2020 bekannt gegeben.

Wettbewerbsvorteil von Nomacopan (synergistische C5- und LTB4-Hemmung)

Nomacopan ist ein kleines rekombinantes Protein (16740Da), das in hohem Maße löslich und stabil ist. Es wirkt auf die Komplementkomponente C5, die die Freisetzung von C5a und die Bildung von C5b-9 (auch als Membranangriffskomplex bezeichnet) verhindern kann. Leukotrien B4 (LTB4). Sowohl C5 als auch LTB4 sind wichtige Komponenten der menschlichen Immun- / Entzündungsreaktion. Nomacopan wurde klinisch zur Behandlung von PNH, bullösem Pemphigoid, atopischer Keratokonjunktivitis und thrombotischer Mikroangiopathie entwickelt.

Akari entwickelt eine neue, Raumtemperatur-stabile, hochkonzentrierte Nomacopan-Formulierung, die unter Verwendung einer Spritze, die einem Insulininjektionsstift ähnelt und einmal pro Woche subkutane Injektionen ermöglicht, kleine Volumina von 0,3 ml niedrigviskosen Injektionen ermöglicht. Die Aufnahme von Patienten in die Phase-III-CAPSTONE-Studie wurde nun verschoben, um diese neue Formulierung anzuwenden.

Soliris ist ein Blockbuster-C5-Komplementinhibitor, der von Alexion entwickelt wurde. Es wurde 2007 auf den Markt gebracht und wurde zur Behandlung von 4 seltenen Krankheiten zugelassen, darunter PNH. Das Medikament ist mit einem Umsatz von 3,563 Milliarden US-Dollar im Jahr 2018 eines der meistverkauften Orphan Drugs der Welt und eine echte "Cash Cow" für Alexion. Derzeit entwickelt das Unternehmen kontinuierlich neue Indikationen für Soliris und entwickelt auch eine aktualisierte Version von Ultomiris, dem ersten langwirksamen C5-Komplementinhibitor, der alle 8 Wochen verabreicht wird und auch für die Behandlung von PNH zugelassen ist.

Derzeit sind Soliris und Ultimiris auch potenziellen Konkurrenten anderer Komplementinhibitoren in der PNH-Entwicklungspipeline ausgesetzt. Neben Nomacopan veröffentlichte Apellis kürzlich auch die Ergebnisse einer Phase-3-Direktstudie mit PEGASUS zum C3-Komplementinhibitor Pegcetacoplan. Die Daten zeigen, dass Pegcetacoplan die Wirksamkeit von Soliris übertraf. In Bezug auf die primären Wirksamkeitsendpunkte hatte der Hb-korrigierte Mittelwert in Woche 16 der Behandlung eine statistisch signifikante Verbesserung (+ 2,4 g / dl gegenüber -1,5 g / dl; Differenz = 3,8 g / dl, p <> Eine signifikante Wirksamkeit wurde auch in wichtigen sekundären Endpunkten gezeigt: In der 16. Behandlungswoche hatten 85% der Patienten in der Pegcetacoplan-Gruppe keine Bluttransfusion, verglichen mit 15% in der Soliris-Gruppe.