Die Anti-PD-1-Therapie des CD73-Inhibitors AB680 {{2}} Chemotherapie + hat eine starke Wirkung

Arcus Biosciences ist ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf Onkologie konzentriert und sich der Entwicklung erstklassiger Krebstherapien widmet. Kürzlich gab das Unternehmen auf dem Symposium der American Society of Clinical Oncology für Magen-Darm-Krebs (ASCO GI) 2021 die vorläufigen Daten des ARC-8-Dosis-Eskalations-Teils der AB680-Behandlung von metastasierendem Pankreaskarzinom der Phase I / Ib-Studie bekannt.

AB680 ist der erste niedermolekulare CD73-Inhibitor, der in die Klinik gelangt. Die Daten zeigen, dass in den ersten vier Behandlungskohorten des Dosis-Eskalations-Teils der ARC-8-Studie die objektive Ansprechrate (ORR) der AB680-Behandlung bisher 41 % beträgt, was eine Überlegenheit gegenüber der aktuellen Standardversorgung zeigt planen. (Für die Ergebnisse siehe: ARC-8: Phase 1 / 1b-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von AB680 {{10}} Chemotherapie + Zimberelimab (AB122) bei Patienten mit behandlungsnaivem metastasiertem Pankreas-Adenokarzinom)

AB680 (Bildquelle: tsbiochem.com)

AB680 ist ein hochwirksamer und selektiver niedermolekularer CD73-Inhibitor, der verschiedene Vorteile von monoklonalen Antikörpern bietet, wie z. B. eine stärkere Hemmung der CD73-Enzymaktivität (löslich und zellgebunden) und eine tiefere Tumorpenetration. CD73 ist das Hauptenzym, das in der Tumormikroumgebung immunsuppressives Adenosin produziert. Es kann Adenosinmonophosphat (AMP) in Adenosin umwandeln und dadurch eine Immunsuppression in der Tumormikroumgebung bilden. Die hohe Expression von CD73 ist für viele Tumorarten, einschließlich Bauchspeicheldrüsenkrebs, mit einer signifikant schlechteren Prognose verbunden.

Durch die effektive Eliminierung von CD73-abgeleitetem Adenosin kann AB680 die Wirksamkeit von Behandlungen verbessern, von denen erwartet wird, dass sie eine Immunantwort gegen Krebs auslösen (z. B. platinbasierte Chemotherapien, die auf einer kombinierten / nicht kombinierten Anti-PD-1-Therapie basieren). AB680 hat in einer Studie an gesunden Freiwilligen gute Sicherheit und lange Halbwertszeit gezeigt. Derzeit befindet sich AB680 in einer Phase-I / Ib-Studie zur Erstbehandlung von metastasiertem Pankreaskarzinom.

ARC-8 ist eine offene multizentrische klinische Phase-I / Ib-Studie, in der AB680 in Kombination mit Nab-Paclitaxel und Gemcitabin (NP / Gem) und Zimberelimab (AB122, ein Anti-PD-1-Antikörper) für die metastatische Pankreas-Sicherheit untersucht wird und klinische Aktivität der Erstbehandlung bei Patienten mit duktalem Adenokarzinom (PDAC).

Vorläufige Sicherheitsergebnisse (sicherer DCO ab 11. November 2020): 19 Patienten erhielten AB680 {{4}} NP / Gem+zimberelimab, der Dosisbereich von AB680 betrug 25-100 mg und wurde alle 2 Wochen verabreicht.

In allen vier Dosis-Eskalations-Kohorten wurde keine signifikante additive Toxizität von AB680 {{2}} NP / Gem {{3}} Zimberelimab beobachtet, die die erwartete NP / Gem+anti-PD-1-Kombination überstieg. Eine dosislimitierende Toxizität (Autoimmunhepatitis Grad 2) trat in der 50-mg-AB680-Kohorte auf; Das Ereignis wurde durch Steroidtherapie vollständig behoben, und der Patient nahm die Studienbehandlung einschließlich Immuntherapie ohne nachfolgende Autoimmunereignisse wieder auf. Die häufigsten Nebenwirkungen der Behandlung (AE) waren Müdigkeit (68 %), Anämie (53 %), Haarausfall (42 %), Durchfall (42 %) und verringerte Neutrophilenzahl (42 | ^) |). Diese Ergebnisse sind den erwarteten Ergebnissen der alleinigen Verwendung von NP / Gem sehr ähnlich. Seit dem sicheren DCO wurde keine andere dosislimitierende Toxizität berichtet.

Vorläufige Wirksamkeitsergebnisse (Wirksamkeit DCO zum 9. Dezember 2020): Von den 19 Patienten, die in den Phase-I-Dosis-Eskalationsteil aufgenommen wurden, können 17 Patienten auf ihre Wirksamkeit untersucht werden, und 16 von ihnen werden zum Zeitpunkt der Wirksamkeitsbewertung noch behandelt.

Die Daten zeigten, dass 88% (n=15/17) der Patienten zumindest eine gewisse Läsionsreduktion erlebten. In allen Dosis-Eskalations-Kohorten wurde eine ORR der AB680-Kombinationstherapie von 41% (7/17) beobachtet, und ein Patient erreichte eine vollständige Remission (CR). Bei Patienten, die länger als 16 Wochen behandelt wurden, betrug die Krankheitskontrollrate (DCR) der AB680-Kombinationstherapie 85% (n=11/13). Der Behandlungsnutzen scheint von langer Dauer zu sein: Unter den auswertbaren Patienten in den ersten drei Dosis-Eskalations-Kohorten erhielten 10 von 12 (83%) weiterhin eine Behandlung mit einer mittleren Behandlungszeit von 180 Tagen.

In Bezug auf Bauchspeicheldrüsenkrebs ist Abraxane (Nab-Paclitaxel) das letzte Medikament, das für die Erstbehandlung von metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs zugelassen ist. Wie auf dem Etikett des von der US-amerikanischen FDA zugelassenen Abraxane und Gemcitabin für die Erstbehandlung von metastasiertem Pankreaskarzinom angegeben: Die ORR für die Registrierungsphase-3-Studie betrug 23% und die DCR 48% (GG gt; 16 Wochen).

Bill Grossman, MD, Chief Medical Officer von Arcus, sagte:" Basierend auf den bisherigen Ergebnissen wurde die 100-mg-Dosis von AB680 alle 2 Wochen als Dosis für den erweiterten Teil von Phase 1b der Studie ausgewählt. In Anbetracht der Tatsache, dass AB680 bisher zur Chemotherapie und Anti-PD-1-Therapie hinzugefügt wurde. Die beobachtete Toxizität hat nicht zugenommen, und wir bewerten auch eine Dosis von 125 mg alle 2 Wochen in einer Kohorte. Wir glauben, dass AB680 das Potenzial hat, den ersten bedeutenden Fortschritt in der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs seit der Zulassung von Abraxane im Jahr 2013 darzustellen."