Zai Lab / Cullinan Oncology hat eine exklusive Zulassung erhalten: Der EGFR-Inhibitor CLN-081 der nächsten Generation wurde in China eingeführt!

Zai Lab und Cullinan Oncology gaben kürzlich bekannt, dass sie eine exklusive Lizenzkooperation zur Förderung der Entwicklung, Produktion und Vermarktung von CLN-081 in Greater China (einschließlich Festlandchina, Hongkong, Macau und Taiwan) geschlossen haben. Cullinan Oncology ist ein in den USA ansässiges biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf die Entwicklung einer vielfältigen Pipeline von tumorbezogenen Therapien und immunonkologischen Therapien mit transformativem Potenzial für Krebspatienten konzentriert.

CLN-081 (früher bekannt als TAS6417) ist ein oraler niedermolekularer Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), ein irreversibler EGFR-Inhibitor der nächsten Generation, der selektiv auf Zellen abzielen kann, die EGFR-Mutanten exprimieren. Derzeit läuft eine Phase-1 / 2a-Studie zur Dosissteigerung und -erweiterung (NCT04036682), in der derzeit Mutationen der EGFR-Exon-20-Insertionsmutation (Ex20ins) durchgeführt werden, die mit einer platinhaltigen Chemotherapie oder einer anderen zugelassenen Standardtherapie bei Patienten mit nicht kleinen Patienten behandelt wurden Zelllungenkrebs (NSCLC), verschiedene Dosen von CLN-081 (oral zweimal täglich) wurden bewertet.

Derzeit gibt es für NSCLC-Patienten mit EGFR-Ex20ins-Mutationen weltweit keine zugelassene Behandlungsoption. In diesem Bereich ist der schnellste Fortschritt der Johnson&Amp; Der bispezifische Antikörper Amivantamab von Johnson GG, der bereits Anfang und Ende dieses Monats Marketinganträge in den USA und der Europäischen Union gestellt hat. Weitere Bereiche, auf die man sich konzentrieren sollte, sind Poziotinib (Pozitinib, Luye Pharma hat chinesische Rechte) und TAK-788 (Mobocertinib, Takeda). Letzteres wurde in das&"Breakthrough Therapy Drug GG" aufgenommen. vom Center for Drug Evaluation (CDE) der State Drug Administration Variety" zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit EGFR Ex20ins, die in der Vergangenheit mindestens eine systemische Chemotherapie erhalten haben.

Chemische Struktur von CLN-081 (Bildquelle: medchemexpress.com)

Gemäß den Bedingungen der Vereinbarung erhält Cullinan Pearl, eine Tochtergesellschaft von Cullinan Oncology, eine Vorauszahlung in Höhe von 20 Millionen US-Dollar und kann Meilensteinzahlungen in Höhe von bis zu 211 Millionen US-Dollar für Entwicklung, Regulierung und Vertrieb erhalten. Darüber hinaus zahlt Zai Lab Cullinan Lizenzgebühren basierend auf dem jährlichen Nettoumsatz von CLN-081&in Greater China. Zai Lab erhält die exklusiven Rechte zur Entwicklung, Herstellung und Vermarktung von CLN-081 in Greater China.

Dr. Du Ying, Gründer, Vorsitzender und CEO von Zai Lab, sagte: „Dieses Medikament gegen EGFR-Exon-20-Insertionsmutation (Ex20ins), das diesmal mit Cullinan zusammenarbeitet, hat das Potenzial, ein erstklassiges Medikament zu werden. Die bestehende Lungenkrebs-Produktpipeline von Ding Medicine bildet einen synergistischen Effekt, um unseren Einsatz in diesem Krankheitsbereich weiter zu stärken. China ist eine der Regionen mit der höchsten EGFR-Mutationsrate bei Lungenkrebs, und es besteht immer noch eine große Nachfrage nach nicht-kleinzelligem Ex20ins-mutiertem Lungenkrebs. Zai Lab freut sich darauf, eng mit Cullinan zusammenzuarbeiten, um diesen Patienten bald neue Hoffnung zu geben wie möglich."

Owen Hughes, CEO von Cullinan Oncology, sagte:" Zai Lab ist der idealste Partner für die klinische Entwicklung und Vermarktung in Greater China. Wir freuen uns sehr, mit ihnen bei der Entwicklung von CLN-081 zusammenzuarbeiten. Es wurden keine EGFR-Inhibitoren vermarktet. Es kann das Problem der Insertionsmutationen in Exon 20 vollständig lösen. Wir glauben, dass CLN-081 mit seinen vorhandenen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit den enormen ungedeckten Bedarf an Behandlung von Patienten mit solchen Mutationen decken kann. Wir freuen uns auf ein Treffen mit Zai Lab Cooperation, um so bald wie möglich mit der Entwicklung von CLN-081 in China zu beginnen."

Gegenwärtig wurden TKIs entwickelt und zugelassen, die auf EGFR-Mutationen abzielen, aber diese TKIs sind gegen EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen (Ex20ins) weitgehend unwirksam. Das mediane Gesamtüberleben (mOS) von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit EGFR Ex20ins beträgt etwa 9 Monate. Im Gegensatz dazu haben Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit empfindlichen Mutationen (wie Ex19del, L858R) einen mOS von etwa 40 Monaten. Daher besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung neuer EGFR-TKIs, die auf Ex20ins-Mutationen abzielen, ohne den Wildtyp (WT) -EGFR zu beeinflussen, um die Wirksamkeit zu maximieren und das therapeutische Fenster durch Verringerung der WT-getriebenen Toxizität zu stärken.

CLN-081 ist ein neuer Typ eines oralen EGFR-Inhibitors mit Aktivität gegen die Ex20ins-Mutation. Das Medikament ist ein potenter Ex20ins-Mutationsinhibitor mit einer höheren Selektivität als WT-EGFR, was darauf hinweist, dass sein klinisches Behandlungsfenster möglicherweise breiter ist als das der meisten zugelassenen / in Entwicklung befindlichen EGFR-TKIs.

Die Zwischenergebnisse der ersten klinischen Phase 1 / 2a-Studie am Menschen, die auf der virtuellen ESMO-Konferenz im September dieses Jahres bekannt gegeben wurde ((Klicken für Details: Vorläufige Sicherheit und Aktivität von CLN-081 in NSCLC mit EGFR Exon 20-Insertionsmutationen (Ins20)) Einschließlich der Daten von 22 Patienten in der Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie zum Zeitpunkt der Datenunterbrechung (1. September 2020) beträgt der Dosisbereich 30-150 mg oral zweimal täglich. Die Daten zeigen, dass CLN-081 dort eine akzeptable Sicherheit darstellt Es gab keine dosislimitierende Toxizität (DLT), keine arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse 3. Grades oder höher. Die häufigsten arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse waren Hautausschlag und trockene Haut. Es wurde nur ein Fall von arzneimittelbedingtem Durchfall 1. Grades beobachtet.

In dieser Gruppe von behandelten EGFR Ex20ins-NSCLC-Patienten (mehr als 80 % von Patienten haben 2 oder mehr systemische Behandlungsoptionen erhalten, einschließlich immunonkologischer Therapien und gezielter Therapien) wurden beeindruckende Ergebnisse bei mehreren Dosierungen beobachtet. Förderung der vorläufigen Antitumoraktivität, einschließlich einer Anfangsdosis von 30 mg. Von den 22 Patienten, die behandelt wurden, konnten 17 Patienten das objektive Ansprechen zum Zeitpunkt der Datenunterbrechung beurteilen, und 5 Patienten hatten die anfängliche Scan-Zeit noch nicht erreicht. Von den 17 Patienten mit auswertbarem Ansprechen zeigten 6 eine objektive Remission (Gesamtremissionsrate ORR = 35 %), von denen 2 eine partielle Remission (PR) bestätigt hatten, 3 teilweise Remissionen hatten, die die bestätigende Scan-Zeit noch nicht erreicht hatten, und 1 Unbestätigte Teilentlastung. Die verbleibenden 11 Patienten können bei allen Patienten mit stabiler Erkrankung (Krankheitskontrollrate DCR = 65 %) auf ihre Wirksamkeit untersucht werden, und der Bereich der Zielläsionen beträgt +3 % bis -21 %. Von diesen 11 Patienten befanden sich 9 Patienten zum Zeitpunkt der Datenunterbrechung in einem stabilen Zustand.

Es ist besonders erwähnenswert, dass von den 4 Patienten, die zuvor Poziotinib und / oder TAK-788 (Mobocertinib) erhalten hatten, 2 eine teilweise Remission erreichten (PR, 1 bestätigt, 1 unbestätigt). Die mediane Zeit für diese 2 Patienten, 5 zu behandeln, betrug 5 Monate (Bereich: 3-8 Monate).

Chemische Struktur von Poziotinib (Poziotinib) (Bildquelle: selleck.cn)

Poziotinib ist ein von Hanmei Pharmaceutical entwickelter Pan-HER-Tyrosinkinase-Inhibitor, der EGFR-Ex20ine stark hemmen kann. Luye Pharma hat die Rechte am chinesischen Markt.

TAK-788 (Mobocertinib) ist ein potenter und selektiver niedermolekularer TKI der nächsten Generation, der von Takeda entwickelt wurde und auf EGFR- und HER2-Exon-20-Insertionsmutationen abzielt. Es ist erwähnenswert, dass TAK-788 (Mobocertinib) im April dieses Jahres von der US-amerikanischen FDA die Breakthrough Drug Designation (BTD) erhalten hat und in das „Breakthrough Drug Evaluation Center (CDE) der National Medical Products Administration (NMPA) aufgenommen wurde. ”Im Oktober dieses Jahres. Therapeutika" werden zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit EGFR Ex20ins angewendet, die in der Vergangenheit mindestens eine systemische Chemotherapie erhalten haben.

Die chemische Struktur von Mobocertinib (Bildquelle: medchemexpress.cn)

Derzeit gibt es weltweit keinen genehmigten Behandlungsplan für diesen speziellen NSCLC-Typ. In einer klinischen Phase-1/2-Studie zeigte TAK-788 (Mobocertinib, 160 mg, oral einmal täglich) eine starke Wirksamkeit bei der Behandlung lokal fortgeschrittener oder metastasierter NSCLC-Patienten mit Tumoren, die EGFR-Ex20ins-Mutationen tragen und zuvor eine systemische Chemotherapie erhalten hatten: Medium The Progression- Das freie Überleben (PFS) betrug 7,3 Monate und die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 43% (n=12/28). In der Studie war die Sicherheit von TAK-788 (Mobocertinib) kontrollierbar (n=72), und die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren Durchfall (85%), Übelkeit (43%), Hautausschlag (36%) und Erbrechen (29%)) Und verminderter Appetit (25%).

Zu Beginn dieses Monats und am Ende dieses Monats hat Johnson& Johnson reichte den bispezifischen Antikörper Amivantamab (JNJ-61186372, JNJ-6372) bei der US-amerikanischen FDA und der EU-EMA zur Behandlung des Fortschreitens der Krankheit und des EGFR-Transports nach Versagen einer platinhaltigen Chemotherapie ein. Patienten mit metastasiertem NSCLC mit Ex20ins-Mutation. Dies ist der erste behördliche Antrag der Europäischen Union und der Vereinigten Staaten auf Behandlung von NSCLC-Patienten mit EGFR-Ex20ins-Mutationen. Wenn Amivantamab zugelassen wird, wird es die erste Behandlung sein, die speziell auf die mutierte NSCLC von EGFR Ex20ins abzielt.

Amivantamab Wirkmechanismus

Im März dieses Jahres wurde Amivantamab von der US-amerikanischen FDA die Breakthrough Drug Designation (BTD) verliehen. Daten aus der Phase-1-CHRYSALIS-Studie (NCT02609776) zeigten, dass bei fortgeschrittenen NSCLC-Patienten mit EGFR-Ex20ins-Mutationen die Amivantamab-Behandlung eine dauerhafte Remission aufwies: (1) Unter allen auswertbaren Patienten betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 36% Das Ansprechen (DOR) beträgt 10 Monate, und die klinische Nutzenrate (≥ partielles Ansprechen [PR] + Krankheitsstabilität ≥ 12 Wochen) beträgt 67%. (2) Unter auswertbaren Patienten, die zuvor eine platinhaltige Chemotherapie erhalten hatten, betrug die ORR 41%, die mittlere DOR 7 Monate und die klinische Nutzenrate 72%.