Blueprint / CStone KIT Inhibitor Ayvakit (Avapritinib): Gesamtremissionsrate 75%!

Der Partner von CStone GG, Blueprint Medicines, ist ein Präzisionsmedizinunternehmen, das sich auf genetisch definierten Krebs, seltene Krankheiten und Krebsimmuntherapie konzentriert. Vor kurzem kündigte Blueprint Medicines auf der Jahrestagung 2021 der American Association for Cancer Research (AACR) die Daten des zielgerichteten Krebsmedikaments Ayvakit (Avapritinib) zur Behandlung der klinischen Studie PATHFINDER in Phase 2 der Registrierung für fortgeschrittene systemische Mastozytose (SM) an. Ayvakit ist ein wirksamer und selektiver Inhibitor des D816V-Mutations-KIT (der Haupttreiber von SM) und wird derzeit für die Behandlung von fortgeschrittenem und nicht fortgeschrittenem SM entwickelt.

In der vorab festgelegten Zwischenanalyse der PATHFINDER-Studie können zum Stichtag 23. Juni 2020 32 Patienten, die einmal täglich die Anfangsdosis von 200 mg erhalten haben, auf ihre Wirksamkeit untersucht werden. Der Registrierungsendpunkt basiert auf der vom Zentrum überprüften Gesamtantwortrate (ORR) und Antwortdauer (DOR). ORR ist definiert als vollständige Remission, teilweise Remission oder klinische Verbesserung der vollständigen oder teilweisen Wiederherstellung des peripheren Blutbildes (CR / CRh). Alle gemeldeten klinischen Remissionen wurden bestätigt. In Kombination mit den Ergebnissen der Phase-1-EXPLORER-Studie unterstützen diese Daten den in den USA und in Europa geprüften Zulassungsantrag von Blueprint&für Ayvakit zur Behandlung fortgeschrittener SM.

Insgesamt betrug von den 32 Patienten mit auswertbarer Wirksamkeit die mediane Nachbeobachtungszeit 10,4 Monate, die ORR 75% (95% CI: 57%, 89%) und 19% der Patienten erreichten CR / CRh. Die mediane Zeit von der Behandlung bis zur Remission betrug 2 Monate, die mediane Zeit von der Behandlung bis zum Erreichen der CRH betrug 5,6 Monate und die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 10,4 Monate. Alle Remissionen wurden fortgesetzt. Diese Daten zeigen, dass sich die Erleichterung im Laufe der Zeit weiter vertieft, was mit der EXPLORER-Studie übereinstimmt.

Darüber hinaus hat Ayvakit in einer Reihe von Indikatoren zur Bewertung der klinischen Aktivität starke und lang anhaltende therapeutische Vorteile gezeigt. In den Daten der neuen Patientenberichtsergebnisse (PRO), gemessen anhand der Bewertungsskala für fortgeschrittene systemische Mastozytose-Symptome, war der Gesamtsymptomwert der Patienten nach 40 Wochen Ayvakit-Behandlung statistisch signifikant reduziert (p< 0,001).="" gemessen="" am="" fragebogen="" zur="" lebensqualität="" der="" europäischen="" organisation="" für="" krebsforschung="" und="" -behandlung="" hat="" sich="" die="" von="" patienten="" gemeldete="" lebensqualität="" nach="" der="" ayvakit-behandlung="" erheblich="" verbessert.="" durch="" eine="" vielzahl="" von="" mastzelllastmessungen="" zeigte="" ayvakit,="" dass="" serumtryptase,="" knochenmarkmastzellen,="" kit="" d816v-allellast="" und="" milzvolumen="" signifikant="" reduziert="">

In Übereinstimmung mit zuvor veröffentlichten Daten tolerierten 62 Patienten, die an der PATHFINDER-Studie teilnahmen, Ayvakit gut, und die meisten unerwünschten Ereignisse (AE) wurden als Grad 1 oder 2 gemeldet. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥ 15%) waren periphere Ödeme, periorbitale Ödeme und Thrombozytopenie , Anämie, Neutropenie, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit. Drei Patienten (5%) brachen Ayvakit aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse ab, und die meisten Patienten (84%) erhielten zum Datenstichtag noch eine Behandlung.

Daniel DeAngelo, MD, Direktor der Leukämie-Abteilung des Dana-Farber-Krebsinstituts, sagte:" Diese Daten erhöhen das Potenzial von Ayvakit, den Versorgungsstandard für Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose (SM) zu verbessern der Mastzellinfiltration, die zu Organen führt. Eine Krankheit, die durch Schäden gekennzeichnet ist. Ich bin sehr ermutigt über die schnelle und lang anhaltende Reaktion auf viele Indikatoren wie Mastzelllast, vom Patienten berichtete Symptome und Lebensqualität. Darüber hinaus ist Ayvakit gut verträglich. Nur 5% der Patienten leiden unter einem behandlungsbedingten Absetzen des Arzneimittels aufgrund unerwünschter Ereignisse. Da Ayvakit selektiv auf die Haupttreiber der Krankheit abzielen kann, kann das Medikament die Behandlungsaussichten von Patienten mit fortgeschrittener SM grundlegend verändern."

Der pharmazeutische Wirkstoff von Ayvakit ist Avapritinib, das KIT- und PDGFRA-Mutantenkinasen selektiv und stark hemmen kann. Das Medikament ist ein Typ I-Inhibitor, der auf die Konformation der aktiven Kinase abzielt. Alle onkogenen Kinasen signalisieren durch diese Konformation. Es wurde gezeigt, dass Avapritinib eine breite Palette von hemmenden Wirkungen auf GIST-bezogene KIT- und PDGFRA-Mutationen hat, einschließlich einer starken Aktivität gegen aktivierende Schleifenmutationen im Zusammenhang mit der Resistenz gegen derzeit zugelassene Therapien.

Im Vergleich zu den zugelassenen Multi-Kinase-Inhibitoren ist Avapritinib für KIT und PDGFRA signifikant selektiver als andere Kinasen. Darüber hinaus wurde Avapritinib in einzigartiger Weise entwickelt, um selektiv an das D816-Mutations-KIT zu binden und dieses zu hemmen, das bei etwa 95% der Patienten mit systemischer Mastozytose (SM) ein häufiger Krankheitstreiber ist. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Avapritinib das KIT D816V mit subnanomolarer Wirksamkeit stark hemmen kann und nur eine minimale Aktivität außerhalb des Ziels aufweist.

In den USA, der Europäischen Union und China wurde Avapritinib im Januar 2020, September 2020 und April 2021 (Ayvakit, Ayvakyt) zur Behandlung von nicht resezierbaren PDGFRA-Exon-18-Mutationen (einschließlich PDGFRA D842V-Mutationen) oder erwachsenen Patienten mit Metastasen zugelassen Magen-Darm-Stroma-Tumor (GIST). Es ist erwähnenswert, dass Ayvakit die erste für GIST zugelassene Präzisionstherapie und das erste Medikament mit hoher Aktivität gegen GIST mit einer Mutation im Exon 18 des PDGFRA-Gens ist.

Vor nicht allzu langer Zeit wurde Gavreto (Pralsetinib), ein weiteres Präzisionsmedikament von CStone Pharmaceuticals, von NMPA für lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkrebs zugelassen, der zuvor eine platinhaltige Chemotherapie zur Transfektionsumlagerung (RET) erhalten hatte nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. (NSCLC) Behandlung von erwachsenen Patienten. Dies markiert die Zulassung des ersten selektiven RET-Inhibitors von China&und markiert auch die erste kommerzielle Einführung von CStone Pharmaceuticals.

Sowohl Avapritinib als auch Pralsetinib sind zielgerichtete Medikamente, die von Blueprint Medicines entwickelt wurden. Ersteres ist ein KIT / PDGFRA-Kinase-Inhibitor und letzteres ist ein potenter RET-Inhibitor. Im Juni 2018 schloss CStone Pharmaceuticals eine exklusive Kooperations- und Lizenzvereinbarung mit Blueprint Medicines und erwarb die Entwicklungs- und Vermarktungsrechte von drei Medikamentenkandidaten, darunter Avapritinib und Pralsetinib in Greater China (Festland, Hongkong, Macau, Taiwan).