Aufbau einer dualen KRAS-Inhibitor-Kombinationstherapie Boehringer Ingelheim und Mirati erreichen Kooperation

Boehringer Ingelheim und Mirati Therapeutics gaben bekannt, dass sie eine klinische Zusammenarbeit zur Bewertung des Pan-KRAS-Inhibitors BI1701963 von Boehringer Ingelheim&in Kombination mit dem KRAS G12C-selektiven Inhibitor MRTX849 von Mirati&zur Behandlung von KRAS G12C-Trägern abgeschlossen haben Patienten mit mutierten soliden Tumoren. Diese Zusammenarbeit wird das Potenzial dieser Kombination untersuchen, um Patienten mit Lungen- und Darmkrebs, die derzeit nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten haben, eine effektivere und dauerhaftere Reaktion zu ermöglichen.

Von Mirati entwickeltes MRTX849 ist ein spezifischer Inhibitor der KRAS G12C-Mutante. Durch kovalente Bindung an die KRAS G12C-Mutante wird die KRAS G12C-Mutante in einem inaktiven Zustand blockiert, wodurch die KRAS-Aktivität inhibiert wird. MRTX849 wird in klinischen Studien der Phase 1/2 zur Behandlung von Patienten mit KRAS G12C-positiven fortgeschrittenen soliden Tumoren evaluiert.

Boehringer Ingelheim GGs BI1701963 ist eine neue Art von oralen kleinen Molekülen, die an die katalytische Region von SOS1 binden, um zu verhindern, dass es mit dem inaktiven Zustand von KRAS interagiert und gleichzeitig die von SOS1 gesteuerte Rückkopplung blockiert. Dies reduziert die Bildung von KRAS-Aktivierungszuständen und hemmt dadurch die Rolle des MAPK-Signalwegs bei KRAS-abhängigen Krebsarten. Durch selektive Hemmung von SOS1 kann die Aktivität einer Vielzahl von KRAS-Mutanten unabhängig von der Art der KRAS-Mutation blockiert werden (pan-KRAS-Hemmung).

Präklinische Daten zeigen, dass die Kombination von KRAS G12C-Inhibitor und Pan-KRAS-Inhibitor BI1701963 die Antitumoraktivität basierend auf dem komplementären Mechanismus dieser zielgerichteten Tumormedikamente verbessern kann. BI1701963 kann mehr KRAS G12C-Mutanten in einen inaktiven Zustand versetzen, indem das KRAS-Gleichgewicht vom aktivierten in den inaktivierten Zustand verschoben und deren Bindung an kovalente KRAS G12C-Inhibitoren gefördert wird.