Eisai-Inhibitor Tazverik ist für die Vermarktung in Japan zugelassen: Behandelt EZH2-Mutations-positives FL!

Eisai gab kürzlich bekannt, dass das japanische Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales (MHLW) Tazverik (Tazemetostat, 200 mg Tabletten) zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem EZH2-Mutations-positivem follikulärem Lymphom (FL) zugelassen hat. Es ist auf die Anwendung beschränkt, wenn die Standardbehandlung nicht anwendbar ist.

Tazemetostat ist ein oraler, bahnbrechender EZH2-Inhibitor, der von Epizyme entdeckt wurde. Das Medikament ist ein epigenetisches Medikament, das selektiv EZH2 hemmt, ein epigenetisches Enzym der Histon-Methyltransferase-Familie, das eine wichtige Rolle im Prozess der Karzinogenese spielen kann. Tazemetostat hemmt EZH2, was zur Kontrolle der Expression verschiedener krebsbedingter Gene führen kann, wodurch die Vermehrung von Krebszellen gehemmt wird. Eisai ist für die Entwicklung und Vermarktung von Tazemetostat in Japan verantwortlich, während Epizyme für alle Regionen außerhalb Japans verantwortlich ist.

Diese Zulassung basiert auf den Ergebnissen einer multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Phase-II-Studie (Studie 206), die von Eisai in Japan durchgeführt wurde, und den Ergebnissen anderer klinischer Studien, die Epizyme außerhalb Japans durchgeführt hat. Studie 206 umfasste Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem FL mit Mutationen im EZH2-Gen. Der primäre Endpunkt ist die objektive Ansprechrate (ORR), der sekundäre Endpunkt die Sicherheit.

In die Studie 206 wurden Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem EZH2-Genmutations-positivem primären follikulären Lymphom (FL) eingeschlossen. Die Ergebnisse zeigten, dass die Studie den primären Endpunkt erreicht und die voreingestellte Tumorremissionsschwelle überschritten hat, die statistisch signifikant war: durch die Bewertungsergebnisse des unabhängigen Überprüfungsausschusses (IRC) EZH2-Mutation-positive rezidivierte oder refraktäre FL-Patienten (n=17) Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 76,5% (90% CI: 53,9-91,5). Zu den in der Studie beobachteten Nebenwirkungen (TEAE, Inzidenz ≥25 %) gehörten: Riechstörung (52,9 %), Nasopharyngitis (35,3 %), Lymphopenie (29,4 %) und erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut (29,4 %).

Eisai wird bei allen Patienten, die Tazverik einnehmen, eine spezielle Ergebnisumfrage nach der Markteinführung (Überwachung aller Fälle) durchführen, bis die vorgegebene Patientenzahl unter den von der MHLW festgelegten Zulassungsbedingungen erreicht ist.

Molekülstruktur von Tazemetostat

Das follikuläre Lymphom (FL) ist ein niedriggradiges B-Zell-Lymphom, das 10-20% des Non-Hodgkin-&-Lymphoms (NHL) ausmacht. FL wächst normalerweise langsam und reagiert empfindlich auf Chemotherapie. Da FL jedoch häufig wiederholt auftritt, ist die Heilung immer noch schwierig und es müssen neue Behandlungsstrategien entwickelt werden. Berichten zufolge weisen 7-27% der FL Mutationen im EZH2-Gen auf. In Japan gibt es ungefähr 600-2400 FL-Patienten mit EZH2-Mutationen.

Tazemetostat ist ein oraler, potenter, bahnbrechender EZH2-Hemmer. EZH2 ist eine Histon-Methyltransferase. Wenn es abnormal aktiviert wird, werden die Gene, die die Zellproliferation kontrollieren, unreguliert, was das uneingeschränkte und schnelle Wachstum des Non-Hodgkin's-Lymphoms (NHL) und anderer solider Tumorzellen verursachen kann. Tazemetostat kann eine Antitumorwirkung ausüben, indem es die Aktivität des Enzyms EZH2 hemmt. In klinischen Studien hat Tazemetostat die Fähigkeit gezeigt, Tumore im Frühstadium der Behandlung sicher und effektiv zu verkleinern oder sogar zu beseitigen.

In den USA erhielt Tazemetostat (Handelsname: Tazverik) im Januar 2020 die beschleunigte FDA-Zulassung für die Behandlung von pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem epitheloidem Sarkom (ES), die 16 Jahre oder älter sind und die Bedingungen für komplette Resektion. Die Zulassung basiert auf den Daten zur Ansprechrate aus der klinischen Phase-II-Studie. Die Ergebnisse zeigten, dass die Gesamtansprechrate (ORR) der ES-Kohorte 15 % betrug und 67 % der Patienten eine Ansprechdauer (DOR) von ≥ 6 Monaten aufwiesen. Erwähnenswert ist, dass Tazemetostat der erste von der US-amerikanischen FDA zugelassene EZH2-Inhibitor und die erste von der Behörde speziell für ES-Patienten zugelassene Therapie ist, was einen Meilenstein in der klinischen Behandlung von ES darstellt.

Im Juni 2020 erhielt Tazemetostat von der US-amerikanischen FDA die beschleunigte Zulassung für die Behandlung von 2 verschiedenen FL-Indikationen: (1) Sein Tumor wurde durch die von der FDA zugelassene Testmethode als positiv für die EZH2-Mutation bestätigt und hatte zuvor mindestens 2 systemische Therapien erhalten . Erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (R/R) FL; (2) Erwachsene Patienten mit R/R FL ohne zufriedenstellende alternative Behandlungsoptionen. Die Zulassung basiert auf den Daten zur Gesamtansprechrate (ORR) und Dauer des Ansprechens (DOR) von Patienten mit EZH2-Mutanten und Wildtyp-EZH2-Patienten in der FL-Kohorte der klinischen Phase-II-Studie.

Derzeit wird Tazemetostat für verschiedene Arten hämatologischer Malignome (Non-Hodgkin-Lymphom: rezidiviertes oder refraktäres diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom [DLBCL], follikuläres Lymphom [FL]) und gendefinierte solide Tumoren (Epitheloidsarkom, Synovialsarkom, INI1-negativer Tumor, kastrationsresistenter Prostatakrebs, platinresistente solide Tumoren etc.).