Eli Lilly LOXO-305 hat eine starke Wirksamkeit bei der Behandlung von CLL / SLL-Patienten mit kovalenten BTK-Inhibitoren gezeigt!

Loxo Oncology, ein Onkologieunternehmen unter Eli Lilly, kündigte kürzlich auf der 62. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) das gezielte Krebsmedikament LOXO-305 zur Behandlung von chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und kleinzelligem Lymphom an. SLL) Die neuesten Daten aus der globalen klinischen Phase 1/2 BRUIN-Studie. LOXO-305 ist ein hochselektiver, nicht öffentlicher Preis, Bruton&Tyrosinkinase (BTK) -Inhibitor.

Die Daten zeigen, dass bei CLL / SLL-Patienten, die zuvor eine BTK-Inhibitor-Behandlung erhalten haben, die Gesamtansprechrate (ORR) 62% beträgt und bei Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von 10 Monaten oder länger die ORR unabhängig davon auf 84% ansteigt die vorherige BTK Die ORR stimmt mit dem Grund für den Inhibitorentzug oder dem BTK-Mutationsstatus überein. Ähnliche ORRs wurden bei Patienten beobachtet, die zuvor alle Arten verfügbarer Therapien erhalten hatten (Chemotherapie, Anti-CD20-Antikörper, BTK-Inhibitoren, BCL2-Inhibitoren, PI3Kδ-Inhibitoren). 94% der Patienten, deren Zustand überwiesen wurde, befinden sich noch in Remission und werden noch behandelt.

Anthony Mato, MD, Direktor des CLL-Programms am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, sagte:" Die auf ASH veröffentlichten Daten zeigen, dass LOXO-305 stark vorbehandelt (stark vorbehandelt) ist. Es hat eine ermutigende und konsistente Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit CLL und SLL, unabhängig von früheren Therapien, der Grund für die Unterbrechung dieser Therapien oder ob es Resistenzmutationen gibt. Für Patienten, die zuvor eine Behandlung mit kovalenten BTK-Inhibitoren erhalten haben Da LOXO-305 zunehmend neue Therapien benötigt, können wir möglicherweise weiterhin Patienten derselben biologischen Wirkstoffklasse behandeln, bevor wir komplexere Behandlungen versuchen."

David Hyman, Chief Medical Officer von Loxo Oncology, sagte: „Die LOXO-305-Daten übertreffen weiterhin unsere Erwartungen und wir sind sehr gespannt, was diese Daten für Patienten mit CLL und SLL bedeuten. Diese neuen Daten bestätigen unsere These, dass der reversible Bindungsmodus des Arzneimittels GG, die hohe Selektivität und die starke Pharmakologie eine differenzierte Behandlungsoption für B-Zell-Leukämie und Lymphom darstellen. Wir freuen uns darauf, die dritte Phase des Projekts im Jahr 2021 zu starten."

Zu den wichtigsten Daten, die auf der ASH-Jahrestagung bekannt gegeben wurden, gehören: Bis zum 27. September 2020 wurden insgesamt 323 Patienten in die Studie aufgenommen, darunter 170 CLL / SLL-Patienten, 61 Patienten mit Mantelzell-Lymphom (MCL) und 26 Fahrenheit-Riesenbälle Patienten mit Albuminämie (WM) und 66 Patienten mit anderen B-Zell-Lymphomen. CLL / SLL-Patienten erhielten zuvor einen Median von 3 Behandlungsoptionen, 86% erhielten eine BTK-Inhibitor-Behandlung, 90% eine Anti-CD20-Antikörper-Behandlung, 82% eine Chemotherapie, 34% Venetoclax (BCL-2-Inhibitions-Medikament) Behandlung, 21% erhielten PI3K-Inhibitor, 6% erhielten eine nationale CAR-T-Behandlung und 2% erhielten eine allogene Transplantation.

Die pharmakokinetische Analyse der Dosis-Eskalationsphase zeigte, dass die Exposition im Dosisverhältnis über den gesamten Dosisbereich von 25 mg bis 300 mg pro Tag bei geringer Variabilität von Patient zu Patient konsistent war. Während des gesamten Dosierungsintervalls überschritt eine Dosis von 100 mg und mehr einmal täglich die Zielabdeckung des BTK IC90. Das Ansprechen auf die Behandlung wurde ab der ersten Dosisstufe beobachtet.

Die Wirksamkeitsdaten für ASH basieren auf der Remissionsbewertung der Studie GG. Von den 139 CLL / SLL-Patienten, die in allen Dosierungen behandelt wurden, befanden sich 88 in Remission, darunter 69 Teilremissionen (PR), 19 Teilremissionen mit Lymphozytose (PR-L), 45 stabile Erkrankungen (SD) und ein Fall einer fortschreitenden Erkrankung ( PD) und 5 Fälle wurden vor der ersten Bewertung der Wirksamkeit abgesetzt und als nicht bewertbar (NE) angesehen. Die Ergebnisse zeigten, dass die Gesamtansprechrate (ORR) 63% betrug (95% CI: 55-71).

Die ORR ist in verschiedenen Untergruppen von CLL / SLL-Patienten konsistent, einschließlich: (1) Unter 121 BTK-Vorbehandlungspatienten mit auswertbarer Wirksamkeit betrug die ORR 62% (95% CI: 53-71), die 10 Monate lang nachbeobachtet wurden. Bei Patienten, die länger waren Die ORR stieg auf 84% (21/25). Im Laufe der Zeit stimmt die Vertiefung dieser Reaktion mit anderen BTK-Inhibitoren überein, was darauf hinweist, dass die Gesamtwirksamkeit von LOXO-305 mit weiteren Nachuntersuchungen weiter zunehmen wird. (2) Die ORR von Patienten, die zuvor kovalente BTK-Inhibitoren aufgrund des Fortschreitens der Erkrankung abgesetzt hatten (67% [53/79]), war ähnlich wie bei Patienten, die die Behandlung aufgrund von Toxizität oder anderen Gründen abgebrochen hatten (52% [22/42]). (3) Die ORR von Patienten mit BTK C481-Mutation (71% [17/24]) ähnelt der von Patienten ohne BTK C481-Mutation (66% [43/65]). (4) Die ORR betrug 69% (27/39) bei Patienten, die zuvor eine Chemotherapie, kovalente BTK-Inhibitoren und BCL-2-Inhibitoren erhalten hatten. (5) Die ORR betrug 58% (7/12) bei Patienten, die zuvor alle 5 verfügbaren CLL / SLL-Therapien erhalten hatten (einschließlich Chemotherapie, kovalente BTK-Inhibitoren, BCL-2-Inhibitoren, PI3K-Inhibitoren). (6) Unter 28 Patienten mit 17p-Deletion, TP53-Mutation oder beidem betrug die ORR 79% (22/28).

Zum Datenstichtag erhalten 88% der CLL / SLL-Patienten noch eine LOXO-305-Behandlung. Die Wirksamkeit kann beurteilt werden. Die mediane Nachbeobachtungszeit für CLL / SLL-Patienten beträgt 6 Monate. Unter den 88 Patienten mit CLL / SLL in Remission, mit Ausnahme von 5 Patienten (4 Fälle fortgeschritten, 1 Fall PR und beschlossen, die Transplantation abzubrechen), wird der Rest noch behandelt. Remissionspatienten mit der längsten Nachbeobachtungszeit setzten die Behandlung nach 17,8 Monaten fort.

Der Bericht auf dem Treffen lieferte Sicherheitsdaten für die gesamte eingeschriebene BRUIN-Studienpopulation. Unter den 323 in diese Studie eingeschlossenen Patienten waren Müdigkeit (20%), Durchfall (17%) und Prellung (13%) die häufigsten unerwünschten Ereignisse. Darüber hinaus traten die beiden Arten von unerwünschten Ereignissen, die normalerweise mit BTK-Inhibitoren verbunden sind, nämlich atriale Arrhythmie und Blutung, bei 2 Patienten bzw. 1 Patienten auf, und die Forscher glaubten, dass sie nicht mit LOXO-305 verwandt waren. Bei 8%, 2,2% und 1,5% der Patienten wurden Dosisunterbrechungen, -reduktionen und ein dauerhaftes Absetzen von arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignissen beobachtet. Es gibt keine dosislimitierenden Toxizitätsberichte und die maximal tolerierte Dosis (MTD) wurde nicht erreicht.

LOXO-305 wurde von Loxo Oncology, einem amerikanischen Unternehmen für die Entwicklung von Präzisionsmedikamenten für die Onkologie, entdeckt und Anfang Januar dieses Jahres von Eli Lilly für 8 Milliarden US-Dollar erworben. LOXO-305 ist ein hochselektiver, nichtkovalenter Tyrosinkinase (BTK) -Inhibitor von Bruton GG. BTK spielt eine Schlüsselrolle im Signalweg des B-Zell-Antigenrezeptors und ist für die Entwicklung, Aktivierung und das Überleben normaler weißer Blutkörperchen (B-Zellen) und maligner B-Zellen erforderlich. BTK ist ein wirksames molekulares Ziel, das bei vielen B-Zell-Leukämien und Lymphomen gefunden wird, einschließlich chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), Waldenstrom-Makroglobulinämie, Mantelzell-Lymphom (MCL) und Randzonen-Lymphom (MZL).

Derzeit verfügbare BTK-Inhibitoren hemmen die BTK irreversibel, und die Langzeitwirksamkeit dieser Therapien wird durch erworbene Resistenz begrenzt, am häufigsten durch die BTK C481-Mutation und -Intoleranz aufgrund der nicht zielgerichteten Hemmung anderer zellulärer Zielpatienten. LOXO-305 wurde entwickelt, um reversibel an BTK zu binden und die Aktivität in Gegenwart von C481-erworbenen Resistenzmutationen aufrechtzuerhalten, während andere nicht zielgerichtete Kinasen vermieden werden, die an der Entwicklung kovalenter und nicht kovalenter BTK-Inhibitoren beteiligt sind.

Zusätzlich zu der zuvor angekündigten Phase-3-MCL-Studie bereitet Loxo Oncology die Einleitung von zwei globalen randomisierten klinischen Phase-3-Studien (BRUIN CLL-321, BRUIN CLL-322) für mit BTK vorbehandelte CLL / SLL-Patienten vor und untersucht LOXO-305 als Einzelmedikation und Kombinationstherapie mit anderen Medikamenten. Darüber hinaus plant Loxo Oncology, später im Jahr 2021 eine globale randomisierte Phase-3-Studie zur Kopf-an-Kopf-Überlegenheit zu starten, in der LOXO-305 mit dem weltweit ersten zugelassenen BTK-Hemmer Imbruvica (Ibrutinib) als Erstbehandlung für CLL / SLL.