US FDA genehmigt innovatives Tumormedikament Welireg von Merck: Behandlung von Tumoren, die mit dem VHL-Syndrom in Zusammenhang stehen!--2/2

Diese Zulassung basiert auf Daten der offenen Phase-2-Studie-004-Studie (NCT03401788). Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass bei Patienten mit VHL-assoziiertem RCC (n=61), VHL-assoziierten ZNS-Hämangioblastom-Patienten (n=24) und VHL-assoziierten pNET-Patienten (n=12) die Behandlung mit Welireg eine dauerhafte Remission zeigte.

Die spezifischen Wirksamkeitsdaten sind: (1) Bei Patienten mit VHL-bedingtem RCC betrug die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) 49% (95%CI: 36-62), die alle ein partielles Ansprechen (PR) waren und die mediane Ansprechdauer (DoR) noch nicht erreicht ist (Spanne: 2,8+ bis 22,3+ Monate); unter den Respondern (n=30), 56% (n = 17/30) nach mindestens 12 Monaten immer noch gelindert, und der Beginn (Der Median der TTR beträgt 8 Monate (Bereich: 2,7 bis 19 Monate). (2) Bei Patienten mit VHL-assoziiertem ZNS-Hämangioblastom ist der ORR betrug 63% (95%CI: 41-81), die vollständige Ansprechrate (CR) betrug 4% (n=1) und die PR betrug 58% (n=14) Der Median DoR wurde nicht erreicht (Spanne: 3,7+ bis 22,3+ Monate), von den Befragten sprachen 73% (n=11/15) noch nach mindestens 12 Monaten an und die mediane TTR betrug 3 Monate (Spanne: (3) Bei Patienten mit VHL-assoziiertem pNET betrug die ORR 83% (95%CI: 52-98), CR war 17% (n=2), PR war 67 % (n=8) und der mediane DoR war noch nicht erreicht (Spanne: 10,8+ bis 19,4+ Monate); unter den Befragten sprachen 50% (n=5/10) noch nach mindestens 12 Monaten an und die mediane TTR betrug 8 Monate (Bereich 3-11 Monate).

In Bezug auf die Sicherheit traten bei 15 % der mit Welireg behandelten Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auf, darunter Anämie, Hypoxie, allergische Reaktionen, Netzhautablösung und Verschluss der zentralen Netzhautvene (je 1 Fall). 3,3 % der Patienten brachen das Medikament aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft ab. Die Nebenwirkungen, die zum dauerhaften Absetzen führten, waren Schwindel und Opioid-Überdosierung (jeweils 1,6%).

39 % der Patienten brachen die Welireg-Dosis aufgrund von Nebenwirkungen ab. Nebenwirkungen, die bei> 2 % der Patienten eine Dosisunterbrechung erfordern, sind Müdigkeit, vermindertes Hämoglobin, Anämie, Übelkeit, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen und grippeähnliche Erkrankungen. 13 % der Patienten reduzierten die Welireg-Dosis aufgrund von Nebenwirkungen. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung, die eine Dosisreduktion erfordert, ist Müdigkeit (7%).

Bei den mit Welireg behandelten Patienten gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen (≥ 25 %) einschließlich Laboranomalien: reduziertes Hämoglobin (93 %), Anämie (90 %), Müdigkeit (64 %) und erhöhtes Kreatinin (64 %) % ), Kopfschmerzen (39%), Schwindel (38%), erhöhter Blutzucker (34%) und Übelkeit (31%).

Die chemische Struktur von Belzutifan (MK-6482) (Bildquelle: medchemexpress.com)

Das VHL-Syndrom ist eine seltene genetische Erkrankung, einer von 36.000 Menschen leidet an dieser Krankheit (200.000 Fälle weltweit, 10.000 Fälle allein in den USA). Bei Patienten mit VHL-Syndrom besteht das Risiko, gutartige Gefäßtumore und eine Vielzahl von Krebsarten, einschließlich Nierenzellkarzinom (RCC), zu entwickeln. Ein RCC tritt bei bis zu 70 % der Patienten mit VHL-Syndrom auf, das die Haupttodesursache bei Patienten mit VHL-Syndrom ist.

Das VHL-Gen ist ein wichtiges Tumorsuppressorgen, dessen Mutation erstmals bei Patienten mit VHL-Syndrom entdeckt wurde. VHL-Protein ist ein Tumorsuppressorprotein, und seine Inaktivierung kann das Protein des Hypoxie-induzierbaren Faktors-2α (HIF-2α) bei Tumorpatienten abnormal aktivieren. Diese Inaktivierung des VHL-Tumorsuppressorproteins wird bei mehr als 90 % der ccRCC-Tumoren beobachtet, was zur Akkumulation und Aktivierung des Hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF)-Proteins in Krebszellen führt, wodurch fälschlicherweise Hypoxiesignale gesendet werden, die die Blutgefäße aktivieren Bildung und das Wachstum stimulieren von gut- und bösartigen Tumoren.

Der pharmazeutische Wirkstoff von Welireg ist Belzutifan (MK-6428), ein neuer, potenter, selektiver, oraler HIF-2α-Inhibitor, der darauf abzielt, HIF-2α zu hemmen, das Zellwachstum und die Proliferation zu blockieren und eine abnormale Blutgefäßbildung zu verhindern. Belzutifan wurde von Petolon Therapeutics entwickelt, und Merck erwarb Petolon Therapeutics im Mai 2019 mit einer Anzahlung von 1,05 Milliarden US-Dollar und einer Meilensteinzahlung von 1,15 Milliarden US-Dollar.

Belvutifan wird derzeit in mehreren klinischen Studien untersucht. Neben der Phase-2-Studie-004-Studie (NCT03401788) zur Behandlung von Patienten mit VHL-bezogenen Tumoren umfasst der klinische Entwicklungsplan von Belzutifan' auch eine Phase-III-Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen RCC (MK- 6482-005; NCT04195750) und Behandlung von fortgeschrittenen soliden Tumoren, einschließlich fortgeschrittenem Nierenkrebs, Phase-I/II-Dosiseskalations- und Dosiserweiterungsstudie (NCT02974738).