Gileads JAK1-Hemmer Filgotinib ist erfolgreich bei der Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (UC) in Phase III!

Gilead Sciences und Partner Galapagos gaben kürzlich die positiven Top-Line-Ergebnisse der Phase IIb / III SELECTION Studie bekannt. Dies ist eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie. Bei 1348 Patienten, die zuvor keinen biologischen Wirkstoff (biologisch-naiv) oder zuvor einen biologischen Wirkstoff (biologisch-erfahren) erhalten hatten. Erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (UC) bewerten die Wirksamkeit und Sicherheit des einst täglich selektiven JAK1-Inhibitors Filgotinib. Die Ergebnisse zeigten, dass im Vergleich zu Placebo die 200 mg-Dosis Von Filgotinib alle hauptendeten Punkte der Studie erreichte, einschließlich: der Anteil der Patienten, die in Woche 10 eine klinische Remission induzierten und die klinische Remission in Woche 58 aufrechterhielten. Die 100 mg-Dosis von Filgotinib erreichte in Woche 10 keinen statistisch signifikanten Unterschied in der klinischen Remissionsrate.

Die SELECTION-Studie umfasste 2 Induktionstests und 1 Wartungstest. Die Induktionsstudien von Cohort A umfassten Patienten, die mit biologischen Arbeitsstoffen behandelt wurden, und Induktionsstudien in Kohorte B umfassten Patienten, die mit biologischen Arbeitsstoffen behandelt wurden. In zwei Induktionsstudien wurden die Patienten nach dem Zufallsprinzip filgotinib 200 mg, 100 mg und Placebo in einem Verhältnis von 2:2: 1 zugewiesen. Patienten, die in der 10. Woche der Induktion eine klinische Remission oder ein klinisches Ansprechen erreichten, wurden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 2:1 wieder zugewiesen und erhielten ihre Induktionsdosis von Filgotinib oder Placebo zur Behandlung bis zur 58. Woche. Patienten, die die 58-wöchige Behandlung der SELECTION-Studie abgeschlossen haben, traten in die SELECTION-Langzeitverlängerungsstudie ein, um die Langzeitsicherheit von Filgotinib bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver UC zu bewerten.

In dieser Studie wurde die klinische Remission definiert wie folgt: ein Endoskopie-Score von 0 oder 1, ein rektaler Blutungswert von 0, eine Abnahme der Stuhlhäufigkeit von der Basislinie um 1 und eine Punktzahl von 0 oder 1. In der primären Behandlungskohorte der Biologika (Kohorte A Induktionsstudie; n = 659) hatten 52 % der Patienten einen Mayo-Basiswert (MCS) von 9 Punkten. In der Biologika-Behandlungskohorte (Kohorte B-Induktionstest; n = 689) hatten 74 % der Patienten ein Basis-MCS von 9 Punkten und 51 % der Patienten hatten 2 verschiedene biologische Wirkstoffe (TNF-Antagonisten und Integrin-Antagonisten) verwendet.

Die Daten zeigen, dass bei den neu behandelten Patienten in der Biologika (Kohorte A) im Vergleich zur Placebo-Gruppe der Anteil der Patienten mit klinischer Remission bei der 10-mg-Behandlung in der 200-mg-Dosis der Filgotinib-Gruppe statistisch signifikant erhöht war (26,1% vs. 15,3%, p = 0,0157). Bei den mit Biologika (Kohorte B) behandelten Patienten stieg im Vergleich zur Placebo-Gruppe auch der Anteil der Patienten mit klinischer Remission in der 200-mg-Dosis der Filgotinib-Gruppe in Woche 10 der Behandlung signifikant an (11,5% vs. 4,2%, p = 0,0103).

Patienten, die eine Dosis von 100 mg oder 200 mg Filgotinib erhielten und nach 10 Wochen Behandlung eine klinische Reaktion oder Remission erreichten, wurden dann zu ihrer Induktionsdosis von Filgotinib oder Placebo im Verhältnis 2:1 rerandomisiert und bis Woche 58 behandelt (Erhaltungsstudie, n = 558 ). Beide Dosen von Filgotinib erreichten den primären Endpunkt der Erhaltungsstudie: Von den neu behandelten und behandelten Patienten mit biologischen Wirkstoffen erreichten 37,2 % der Patienten, die die 200 mg-Dosis Filgotinib erhielten, in Woche 58 eine klinische Remission, verglichen mit 11,2 % in der Placebo-Gruppe (p<0.0001). 23.8%="" of="" patients="" receiving="" 100="" mg="" dose="" of="" filgotinib="" achieved="" clinical="" remission,="" compared="" with="" 13.5%="" in="" the="" placebo="" group="" (p="">

In Bezug auf die Sicherheit war die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse in den Behandlungsgruppen in den Induktionsstudien mit neu behandelten Patienten mit biologischen Wirkstoffen ähnlich (200 mg Gruppe: 1,2%; 100 mg Gruppe: 4,7%; Placebo-Gruppe: 2,9%). In der Induktionsstudie mit Patienten, die mit biologischen Wirkstoffen behandelt wurden, war die Inzidenz schwerer unerwünschter Ereignisse ebenfalls in jeder Behandlungsgruppe ähnlich (200 mg Gruppe: 7,3%; 100 mg Gruppe: 5,3%; Placebo-Gruppe: 6,3%). Keine der beiden Induktionskohorten starb.

In der Erhaltungsstudie traten 4,5 % der Patienten, die die 200 mg-Dosis Filgotinib erhielten, mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, während die entsprechende Placebogruppe keine schwerwiegenden Nebenwirkungen erlitt. Schwere Nebenwirkungen traten bei 4,5 % der Patienten auf, die Filgotinib in einer Dosis von 100 mg erhielten, verglichen mit 7,7 % der Patienten in der entsprechenden Placebogruppe.

Während der Induktions- und Erhaltungsphasen der Studie war die Inzidenz schwerer Infektionen, Herpes zoster, venöser Thrombose, Lungenembolie und gastrointestinaler Perforation gering und zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar. In der Erhaltungsstudie wurden zwei Todesfälle in der Filgotinib 200 mg Behandlungsgruppe beobachtet. Dem Autopsiebericht zufolge starb ein Patient, der zuvor an Asthma litt, an asthmaverschlimmerter Asthma, und ein weiterer Patient, der zuvor an Arteriosklerose litt, an linksventrikulärer Herzinsuffizienz. Beide Todesfälle wurden vom Prüfer als nicht mit dem Studienmedikament in Zusammenhang stehend beurteilt.

Colitis ulcerosa (UC, Bildquelle: healthjade.com)

Die detaillierten Ergebnisse der SELECTION-Studie werden auf einer zukünftigen medizinischen Konferenz bekannt gegeben. Merdad Parsey, Chief Medical Officer von Gird, MD, sagte: "Wir sind ermutigt durch die frühzeitige Reaktion von Filgotinib als Induktionstherapie und die anhaltende Wirksamkeit der Erhaltungstherapie. Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa haben Schwierigkeiten, die Krankheit wirksam zu kontrollieren. Diese Top-Line-Daten deuten darauf hin, dass Filgotinib eine Rolle spielen kann, um mehr Patienten dabei zu helfen, eine sinnvolle und nachhaltige Verbesserung der Behandlungsreaktion durch orale Behandlung zu erreichen. "

Dr. Walid Abi-Saab, Chief Medical Officer von Galapagos, sagte: "Wir freuen uns sehr, dass die Ergebnisse der SELECTION-Studie darauf hindeuten, dass Filgotinib Patienten mit Colitis ulcerosa, einschließlich derjenigen, die nicht auf eine Behandlung ansprechen, helfen kann, die Krankheitsremission für mehr als ein Jahr zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Wir glauben, dass die Ergebnisse der Studie darauf hindeuten, dass die Wirksamkeit und Sicherheit des Medikaments mit früheren Befunden übereinstimmen und einen aussagekräftigen Beitrag zu den Daten von Patienten leisten, die das Medikament unter anderen entzündlichen Erkrankungen verwenden. Wir freuen uns darauf, der wissenschaftlichen Gemeinschaft das Ergebnis näher zu präsentieren."

Colitis ulcerosa (UC) ist eine chronische idiopathische entzündliche Erkrankung, die den Dickdarm betrifft und in der Regel eine Remissionsperiode und eine aktive Periode umfasst. Häufige Symptome von UC sind blutiger Durchfall und rektale Dringlichkeit. Derzeit gibt es keine Heilung für UC, und die meisten Patienten benötigen lebenslange Medikamente. Klinisch ist das Ziel der UC-Behandlung, Remission zu induzieren (Linderung von Symptomen oder asymptomatisch). Wenn dieses Ziel erreicht wird, ist eine Erhaltungsbehandlung erforderlich, um zu verhindern, dass sich die Krankheit wiederholt. Es wird geschätzt, dass 40 % der Patienten jedes Jahr einen Rückfall erleiden und keine nachhaltige Remission erreicht haben.

Molekulare Struktur von Filgotinib (Bildquelle: Wikipedia)

Filgotinib ist ein hochselektiver JAK1-Hemmer, der von Galapagos entdeckt und entwickelt wurde. Gilead hat sich Ende Dezember 2015 mit Galapagos auf insgesamt bis zu 2 Mrd. US-Dollar geeinigt, um gemeinsam Filgotinib zu entwickeln. Diese Zusammenarbeit wird dazu beitragen, gileads Position auf dem Gebiet der entzündlichen Erkrankungen zu stärken, und dieser Bereich wird auch in Zukunft nach Hepatitis C und HIV zu einem neuen Wachstumspunkt für Gilead werden.

Im Dezember 2019 reichte Gilead einen neuen Arzneimittelantrag für Filgotinib zur Behandlung von rheumatoider Arthritis (RA) bei der US FDA ein. Es ist erwähnenswert, dass Gilead auch einen Prioritätsbeleg zur Verkürzung der Überprüfungszeit vorgelegt hat. Derzeit wird die Filgotinib-Behandlung von RA-Indikationen auch von der Europäischen Union und den japanischen Regulierungsbehörden überprüft. Neben RA entwickeln die beiden Parteien auch das Medikament für eine Vielzahl anderer entzündlicher Erkrankungen. Die Behandlung der Morbus Crohn und colitis ulcerosa sind in die Phase-III-Forschung eingetreten.

EvaluatePharma, eine pharmazeutische Marktforschungsagentur, hatte zuvor vorhergesagt, dass Filgotinib eines der wichtigsten Produkte von Gilead werden wird, um das zukünftige Wachstum anzukurbeln, wobei der weltweite Umsatz im Jahr 2024 voraussichtlich 1,4 Milliarden US-Dollar erreichen wird. Im Bereich der JAK-Inhibitoren wird Filgotinib jedoch auch mit mehreren konkurrierenden Produkten konfrontiert sein. Neben den beiden aufgeführten Produkten Pfizer Xeljanz und Eli Lilly Olumiant wird Rinvoq von AbbVie der stärkere Gegner sein. Zugelassen, Behandlung von mittelschwerer bis schwerer RA. EvaluatePharma prognostizierte auch, dass Rinvoqs Umsatz im Jahr 2024 2,57 Milliarden US-Dollar erreichen wird.