Immunität: Chinesische Wissenschaftler haben herausgefunden, dass der gezielte Cholesterinstoffwechsel in Makrophagen Virusinfektionen lindern kann

Jüngste Erkenntnisse deuten auf einen Zusammenhang zwischen dem Cholesterinstoffwechsel und der angeborenen Immunität hin. Nach der Virusinfektion zeigten Makrophagen eine verminderte Cholesterinsynthese und eine erhöhte Expression von antiviralen Genen, einschließlich IFN-I. IFN-1 kann die Akkumulation von 25-Hydroxycholesterin induzieren, wodurch die Invasion des Virus verhindert wird. Es ist jedoch nicht klar, ob andere mit Cholesterin in Zusammenhang stehende Metaboliten oder Enzyme die angeborene Immunität regulieren.

In einer neuen Studie haben Wang Hongyan, eine Forschungsgruppe am Zentrum für Exzellenz und Innovation in der molekularen Zellforschung, das Institut für Biochemie und Zellbiologie der Chinesischen Akademie der Wissenschaften und Wei bin, Professor an der Universität Shanghai, zusammengearbeitet, um das Scheinbare zu untersuchen Spiegel einer Vielzahl von Enzymen, die den Cholesterinstoffwechsel regulieren, um besser zu verstehen, wie Cholesterinstoffwechselprodukte gegen Virusinfektionen resistent sind. Die entsprechenden Forschungsergebnisse wurden kürzlich im Journal of Immunology veröffentlicht. Der Titel der Arbeit lautet "Ziel ist die Senkung des Cholesterinspiegels um 7-Dehydrocholesterin und die Aktivierung von IRF3, um eine Infektion zu erreichen".

Immunität, 2019, doi: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015

Um die an einer antiviralen Infektion beteiligten Enzyme oder die entsprechenden natürlichen Cholesterinmetaboliten zu finden, untersuchten die Forscher Gene, die in Lebergewebe von Patienten, die mit dem Hepatitis B-Virus (HBV) infiziert waren, und von Mäusen, die mit dem vesikulären Stomatitis-Virus (VSV) infiziert waren, unterschiedlich exprimiert wurden.

7-Dehydrocholesterinreduktase (DHCR7) ist ein Enzym, das 7-Dehydrocholesterin (7-DHC) in Cholesterin umwandelt. Patienten mit DHCR7-Mutationen haben psychische Störungen. Die Rolle von DHCR7 bei der angeborenen Immunität ist jedoch nicht klar. Diese neue Studie zeigt, dass ein Knockout des DHCR7-Gens oder der DHCR7-Inhibitorbehandlung die Aktivierung von IRF3 und die Produktion von Interferon I (IFN β) fördern kann, um mehrere Viren in vivo oder in vitro zu eliminieren.

Interessanterweise wurde Tamoxifen, ein Chemotherapeutikum zur Behandlung von Brustkrebs, von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Hemmung der Enzymaktivität von DHCR7 zugelassen.

Die neue Studie ergab auch, dass die Tamoxifen-Behandlung die VSV- und Zika-Virus-Infektion auf zellulärer Ebene hemmt, was darauf hindeutet, dass Tamoxifen als Anti-Infektions-Medikament verwendet werden kann. Die Serum-7-DHC-Konzentration von Mäusen, die mit AY9944, einem DHCR7-Inhibitor, behandelt worden waren, stieg signifikant an, was die Phosphorylierung von IRF3 und die Produktion von IFN & bgr; in Makrophagen förderte, wodurch Mäuse vor der tödlichen Dosis von VSV oder H1N1-Influenzavirus geschützt wurden.

Darüber hinaus ergab die neue Studie, dass eine Virusinfektion die Akt3-Expression verstärkte, während eine 7-DHC-Behandlung Akt3 weiter aktivierte. Akt3 bindet IRF3 direkt und induziert die IRF3-Phosphorylierung an der ser385-Stelle von IRF3. Zusätzlich induziert tbk1 die IRF3-Phosphorylierung an der ser386-Stelle von IRF3, um die Dimerisierung und vollständige Aktivierung von IRF3 zu realisieren.

Insgesamt zeigt diese neue Studie, dass die Zwischenprodukte des Cholesterinstoffwechsels, 7-DHC- und DHCR7-Inhibitoren, die ifn-1-Produktion und die antivirale Reaktion durch Aktivierung von Akt3 und IRF3 fördern können. Diese Erkenntnisse könnten zur Entwicklung neuer Medikamente zur Behandlung von Virusinfektionen beitragen. Die neue Studie bietet auch neue Erkenntnisse darüber, wie der Cholesterinstoffwechsel die angeborene Immunität reguliert.

Referenz:

1. Jun Xiao et al., Targeting von 7-Dehydrocholesterinreduktase, integriert den Cholesterinstoffwechsel und die IRF3-Aktivierung, um die Infektion und Immunität zu eliminieren (2019). DOI: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015.

2.Targeting des Cholesterinstoffwechsels in Makrophagen zur Eliminierung der Virusinfektion https://medicalxpress.com/news/2019-12-cholesterin-metabolism-macrophages-viral-infection.html