NMPA veröffentlicht Richtlinien für die Forschung zu technischen Spezifikationen von Nitrosaminen in Chemikalien für Kommentare

Vor kurzem kündigte die FDA drei aufeinanderfolgende Rückrufmeldungen von Ranitidin an, und das Problem der Nitrosamin-Verunreinigungen wurde auf den Luftauslass übertragen. Am 10. Januar gab die staatliche Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde die "Technischen Leitlinien für die Untersuchung von Nitrosamin-Verunreinigungen in chemischen Arzneimitteln (Entwurf zur Einholung von Kommentaren)" heraus.

In Bezug auf Nitrosamin-Verunreinigungen veröffentlichte die staatliche Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde schließlich relevante technische Richtlinien für Kommentare. Bei der Einholung von Stellungnahmen gibt es zwei Berechnungsmethoden für die Grenzwerte von Nitrosaminverunreinigungen und Beispiele:

Beispiel 1: Grenzwert für Nitrosaminverunreinigungen mit einem von der Behörde empfohlenen TD50-Wert

Im Allgemeinen wird für mutagene Verunreinigungen mit positiven Daten zur Kanzerogenität empfohlen, die täglich akzeptable Aufnahme (AI) auf der Grundlage des TD50-Werts des kanzerogenen Stoffs in der CPDB-Datenbank (CarcinogenicityPotencyDatabase) zu berechnen. Die TD50-Werte von NDMA bei Mäusen und Ratten betrugen 0,189 mg / kg / Tag bzw. 0,0959 mg / kg / Tag. Gemäß dem konservativeren TD50-Wert der Ratte von 0,0959 mg / kg / Tag und dem menschlichen Körpergewicht von 50 kg wird die maximale tägliche Aufnahme von menschlichem NDMA berechnet als: 0,0959 mg / kg / Tag × 50 kg / 50000 = 0,0000959 mg / Tag ≤ 96 ng / Tag, zu diesem Zeitpunkt beträgt das entsprechende Tumorrisiko eins zu 100.000. Bei Berechnung nach der maximalen Tagesdosis von 320 mg Valsartan beträgt der NDMA-Grenzwert:

96 ng / 320 mg = 0,00003% = 0,30 ppm.

Beispiel 2: Grenzwert für Nitrosaminverunreinigungen mit TD50-Wert nicht in der Normdatenbank gefunden [7b]

Die CPDB-Datenbank enthält keine TD50-Daten für DIPNA und EIPNA. Gemäß der in Kapitel 7.5 von ICHM7 (R1) vorgeschlagenen Methode können bestimmte Fälle kombiniert werden, um die Kanzerogenitätsdaten anderer Verbindungen, deren Struktur eng mit der aktuellen Verbindung verwandt ist, als Kanzerogenität der aktuellen Verbindung zu verwenden. Sexuelle Daten. Um die eng verwandten Strukturen auf der Grundlage der Ergebnisse der SAR-Analyse und der Eigenschaften zu bestätigen, dass diese Verbindungen Alkyldiazoniumionen bilden können, wird angenommen, dass die Karzinogenitätsdaten von NDEA zur Berechnung der AI-Werte von DIPNA und EIPNA verwendet werden können. Nach den Ergebnissen von Sulc et al. (2010) können Alkyl-N-nitrosamine in die entsprechenden Alkyl-Diazo-Ionen umgewandelt werden, die in vivo durch α-Hydroxylierung eine kovalente Modifikation der DNA bewirken und gleichzeitig die Carbonylgruppen-Verbindungen freisetzen können.

Aus der täglichen Dosis von Valsartan und dem Zyklus der Medikation kann unter Bezugnahme auf das Berechnungsverfahren von Beispiel 1 geschlossen werden, dass die maximale tägliche Aufnahme von Personen mit DIPNA und EIPNA 26,5 ng / Tag beträgt und das entsprechende Tumorrisiko 1 beträgt in 100.000 zu diesem Zeitpunkt. Eins.