Novartis JAK-Inhibitor Jakavi behandelt erfolgreich Steroid-refraktäre chronische Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GvHD) Phase 3 Klinischer Erfolg!

Novartis gab kürzlich auf der 62. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) die detaillierten Ergebnisse der wichtigsten Phase-III-REACH3-Studie (NCT03112603) bekannt. Dies ist eine randomisierte, offene, multizentrische Studie, die an Kindern (≥ 12 Jahre) und erwachsenen Patienten durchgeführt wurde, die nach allogener Stammzelltransplantation eine steroidrefraktäre oder steroidabhängige chronische Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GvHD) entwickeln. Die Daten zeigen, dass der orale JAK1 / 2-Inhibitor Jakavi (Ruxolitinib) im Vergleich zur besten verfügbaren Therapie (BVT) eine Reihe von Wirksamkeitsindikatoren bei Patienten mit steroidrefraktärer / abhängiger chronischer GvHD, einschließlich des fehlerfreien Überlebens (FFS), signifikant verbesserte die vom Patienten berichteten Symptome.

Chronische GvHD ist eine lebensbedrohliche Komplikation der Stammzelltransplantation, und etwa die Hälfte der Patienten entwickelt eine refraktäre / abhängige Steroidabhängigkeit. Es ist erwähnenswert, dass Jakavi das erste Medikament ist, das in groß angelegten randomisierten klinischen Studien Wirksamkeit bei der Behandlung von steroidrefraktärer / abhängiger chronischer GvHD zeigt. Nach den Ergebnissen der REACH3-Studie plant Novartis, im ersten Halbjahr 2021 einen Zulassungsantrag für Jakavi zur Behandlung von steroidrefraktären / abhängigen GvHD-Patienten in Ländern außerhalb der USA in Europa einzureichen.

Dr. Robert Zeiser, Abteilung für Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation, Universitätsklinikum Freiburg, Deutschland: „Die zerstörerischen und möglicherweise tödlichen Auswirkungen chronischer GvHD nach Stammzelltransplantation haben die Behandlung vor große Herausforderungen gestellt, insbesondere für fast die Hälfte der Patienten die Patienten. Für Patienten, die auf die Steroidtherapie nicht ausreichend angesprochen haben. Basierend auf den überzeugenden Ergebnissen der REACH3-Studie haben wir jetzt einen potenziellen neuen Versorgungsstandard für diese Patienten."

In der REACH3-Studie erreichte die Studie in der 24. Behandlungswoche den primären Endpunkt: Im Vergleich zur BAT-Gruppe war die Gesamtansprechrate (ORR) der Jakavi-Gruppe signifikant verbessert (49,7% gegenüber 25,6%, p< 0,0001).="" darüber="" hinaus="" zeigte="" jakavi="" auch="" statistisch="" signifikante="" und="" klinisch="" signifikante="" verbesserungen="" der="" wichtigsten="" sekundären="" endpunkte:="" (1)="" im="" vergleich="" zur="" bvt-gruppe="" hatte="" die="" jakavi-gruppe="" ein="" fehlerfreies="" überleben="" (ffs;="" definiert="" als="" früher="" rückfall="" der="" krankheit="" und="" einleitung="" einer="" neuen="" systemischen="" therapie)="" die="" behandlung="" der="" chronischen="" gvhd="" (tod="" des="" todes)="" zeigte="" eine="" signifikante="" verbesserung="" (medianes="" ffs:="" weniger="" als="" 5,7="" monate;="" hr="0,370;" 95%="" ci:="" 0,268-0,510;="">< 0,0001).="" (2)="" gemäß="" der="" modifizierten="" lee-symptom-score-skala="" (mlss)="" wurde="" das="" verhältnis="" der="" responder,="" deren="" gesamtsymptom-score="" (tss)="" gegenüber="" dem="" ausgangswert="" um="" ≥7="" punkte="" verringert="" wurde,="" zur="" bewertung="" herangezogen.="" die="" von="" patienten="" in="" der="" jakavi-gruppe="" berichteten="" symptome="" waren="" stärker="" verbessert="" als="" in="" der="" bat-gruppe="" (24,2%="" gegenüber="" 11,0%;="" p="0,0011)." (3)="" 76,4%="" der="" patienten="" in="" der="" jakavi-gruppe="" erzielten="" das="" beste="" gesamtansprechen="" (bor)="" und="" 60,4%="" in="" der="" bat-gruppe="" (or="2,17;" 95%="" ci:="" 1,34-3,52).="" die="" mediane="" ansprechdauer="" (dor)="" wurde="" in="" der="" jakavi-gruppe="" nicht="" erreicht,="" in="" der="" bat-gruppe="" 6,24="">

In dieser Studie wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet, und durch die Behandlung verursachte unerwünschte Ereignisse (UE) stimmten mit der bekannten Sicherheit von Jakavi überein. Die häufigsten Nebenwirkungen in der Jakavi-Gruppe und der BAT-Gruppe waren Anämie (29,1% gegenüber 12,7%), Thrombozytopenie (21,2% gegenüber 14,6%), Hypertonie (15,8% gegenüber 12,7%) und Fieber (15,8% gegenüber 9,5%). Obwohl 37,6% und 16,5% der Patienten eine Dosisanpassung von Jakavi und BVT benötigten, war die Anzahl der Patienten, die die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, gering (16,4% bzw. 7%). Die Mortalitätsraten waren in allen Behandlungsgruppen ähnlich (19% gegenüber 16% BVT). Die Zahl der durch chronische GvHD verursachten Todesfälle in der Jakavi-Gruppe war etwas höher.

Die Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GvHD) ist eine häufige und möglicherweise lebensbedrohliche Komplikation nach allogener Stammzelltransplantation. Es ist eine Reaktion von Spenderzellen, die die normalen Zellen des Empfängers angreifen, weil die Spenderzellen die Empfängerzellen als Fremdzellen betrachten. Die beiden Haupttypen von GvHD sind akute GvHD (innerhalb von 100 Tagen nach der Transplantation) und chronische GvHD (innerhalb von 100 Tagen nach der Transplantation). Nach allogener Stammzelltransplantation treten bei etwa 50% der Patienten akute oder chronische GvHD oder beides auf. Die Symptome einer chronischen GvHD können Haut, Magen-Darm-Trakt, Leber, Mund, Lunge und Gelenke betreffen. Für Patienten, die nicht auf eine anfängliche Steroidtherapie ansprechen oder als refraktär gegenüber einer Steroidtherapie gelten, sind zusätzliche Behandlungsoptionen dringend erforderlich.

Die Ergebnisse der REACH3-Studie ergänzen die zuvor gemeldeten positiven Ergebnisse der wichtigsten Phase-III-REACH2-Studie von Jakavi bei der Behandlung von akutem GvHD. Letzteres ist die erste Phase-III-Studie, bei der der primäre Endpunkt bei der Behandlung der akuten GvHD erfolgreich erreicht wurde. Die Daten zeigen: und die beste verfügbare Therapie Im Vergleich zu (BVT) verbesserte Jakafi eine Reihe von Wirksamkeitsindikatoren bei Patienten mit steroidrefraktärer akuter GvHD signifikant.

Im Mai 2019 genehmigte die US-amerikanische FDA Ruxolitinib (von Incyte in den USA unter dem Handelsnamen Jakafi vertrieben) auf der Grundlage der Ergebnisse der einarmigen Phase-II-REACH1-Studie zur Anwendung bei Kindern und erwachsenen Patienten ab 12 Jahren zur Behandlung von Steroid- refraktäres akutes Transplantat gegen Wirtskrankheit (GvHD). Es ist erwähnenswert, dass Ruxolitinib das erste von der FDA zugelassene Medikament zur Behandlung von steroidrefraktärer GvHD ist. In der REACH1-Studie betrug die Gesamtansprechrate (ORR) von Ruxolitinib am 28. Behandlungstag 57% und die vollständige Ansprechrate (CR) 31%.

Im April dieses Jahres wurden die Ergebnisse der REACH2-Studie im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht: Im Vergleich zur BAT-Behandlungsgruppe war die Gesamtansprechrate (ORR) der Jakavi-Behandlungsgruppe am 28. Tag signifikant verbessert (62% gegenüber 39%, p< 0,001)="" wurde="" der="" primäre="" endpunkt="" der="" studie="" erreicht.="" in="" bezug="" auf="" die="" wichtigsten="" sekundären="" endpunkte="" war="" der="" anteil="" der="" patienten="" in="" der="" jakavi-behandlungsgruppe,="" die="" innerhalb="" von="" 8="" wochen="" eine="" dauerhafte="" orr="" aufrechterhielten,="" im="" vergleich="" zur="" bvt-behandlungsgruppe="" signifikant="" höher="" (40%="" gegenüber="" 22%,="">< 0,001).="" darüber="" hinaus="" war="" das="" fehlerfreie="" überleben="" (ffs)="" der="" jakavi-behandlungsgruppe="" länger="" als="" das="" der="" bat-behandlungsgruppe="" (5,0="" monate="" gegenüber="" 1,0="" monaten;="" hr="0,46," 95%="" ci:="" 0,35,="" 0,60)="" und="" anderer="" sekundärer="" endpunkte="" zeigten="" positive="" trends,="" einschließlich="" remissionsdauer="">

Ruxolitinib ist der erste orale Inhibitor von Janus Kinase 1 und Janus Kinase 2 (JAK1 / JAK2). Die aktuellen Indikationen des Arzneimittels&umfassen: Knochenfibrose, Polyzythämie vera (PV), kortikosteroidrefraktäre akute Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GvHD). Auf dem US-Markt wird das Medikament als Jakafi bezeichnet und von Incyte verkauft. Außerhalb der USA wird das Medikament als Jakavi bezeichnet und von Novartis verkauft.

Derzeit entwickelt Incyte auch Ruxolitinib-Creme, die sich in der klinischen Phase III befindet: (1) zur Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer atopischer Dermatitis (TRuE-AD-Projekt), (2) zur Behandlung von Jugendlichen und Vitiligo bei Erwachsenen ( TRuE-V-Projekt). Incyte hat die weltweiten Rechte zur Entwicklung und Vermarktung von Ruxolitinib-Creme. Die zuvor veröffentlichten Phase-II-Studiendaten zeigten, dass Patienten in der Ruxolitinib-Creme-Behandlungsgruppe im Vergleich zur Vehikelkontrollgruppe (medikamentenfreie Creme) signifikant verbesserte Werte für den Schweregrad des Vitiligo im Gesicht hatten und systemische Vitiligo-Hautläsionen (Repigmentierung) eine signifikante Verbesserung aufwiesen . Im Februar dieses Jahres war das Phase-III-Projekt der Ruxolitinib-Creme zur Behandlung von Neurodermitis erfolgreich.