Pfizers klinische Phase-3-Phase-3-Phase von Pfizer reduziert Todesfälle bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19-Lungenentzündung

Kürzlich wurden die Ergebnisse der klinischen Phase-3-Studie STOP-COVID (NCT04469114) zur Bewertung des oralen JAK-Inhibitors veröffentlichtTofacitinibbei der Behandlung von hospitalisierten Patienten mit COVID-19-Lungenentzündung wurden in der internationalen medizinischen Fachzeitschrift New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht. Die Ergebnisse zeigen, dass Tofacitinib im Vergleich zu Placebo das Risiko von Tod oder Atemversagen bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19 signifikant reduzieren kann. Der Artikel ist detailliert in: Tofacitinib bei Patienten mit Covid-19-Lungenentzündung im Krankenhaus.

STOP-COVID ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, parallel konzipierte klinische Phase-3-Studie, die an hospitalisierten erwachsenen Patienten mit COVID-19-Pneumonie durchgeführt wird, die keine nicht-invasive oder invasive Beatmung erhalten haben, und zielt darauf ab, Tofa zu bewerten Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tinib im Vergleich zu Placebo. In der Studie wurden diese Patienten nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 zugewiesen und erhielten 14 Tage lang oder bis zur Entlassung Tofacitinib (10 mg oral, 2 mal täglich) oder Placebo (oral, 2 mal täglich). Beide Patientengruppen erhielten gleichzeitig eine Standardversorgung.

TofacitinibWirkmechanismus: Hemmung von JAK (Bild aus Dokument PMID: 24883332)

Die wichtigsten Ergebnisindikatoren der Studie sind: die Verwendung einer 8-Punkte-Sequenzskala für die Bewertung (Score: 1-8, je niedriger der Score anzeigt, desto schlechter der Zustand), die Inzidenz von Tod oder Atemversagen innerhalb von 28 Tagen. Die Studie bewertete auch die Gesamtmortalität und -sicherheit. In der 8-Punkte-Skala: 1 Punkt (Tod), 2 Punkte (Krankenhausaufenthalt, mit invasiver mechanischer Beatmung oder ECMO), 3 Punkte (Krankenhausaufenthalt, mit nicht-invasiver Beatmung oder High-Flow-Sauerstoffgeräten), 4 Punkte (Krankenhausaufenthalt, Sauerstoffergänzung erforderlich), 5 Punkte (Krankenhausaufenthalt, Sauerstoffergänzung ist nicht erforderlich -kontinuierliche medizinische Versorgung [im Zusammenhang mit COVID-19 oder anderen]), 6 Punkte (Krankenhausaufenthalt, Sauerstoffergänzung ist nicht erforderlich - kontinuierliche medizinische Versorgung ist nicht mehr erforderlich), 7 Punkte (Kein Krankenhausaufenthalt, begrenzte Aktivitäten und/oder Sauerstoffergänzung für die Familie), 8 Punkte (kein Krankenhausaufenthalt, unbegrenzte Aktivitäten).

In der Studie wurden 289 Patienten in 15 klinischen Zentren in Brasilien aufgenommen. Insgesamt erhielten 89,3% der Patienten während des Krankenhausaufenthalts eine Glukokortikoidtherapie. Am Tag 28 betrug die kumulative Inzidenz von Tod oder Atemversagen in der Tofacitinib-Gruppe und der Placebo-Gruppe 18,1% und 29,0% (RR = 0,63; 95% KI: 0,41-0,97; p = 0,04). In der Tofacitinib-Gruppe und der Placebo-Gruppe starben 2,8% und 5,5% der Patienten innerhalb von 28 Tagen an irgendeiner Ursache (HR = 0,49; 95% KI: 0,15-1,63). Im Vergleich zur Placebogruppe ist die Wahrscheinlichkeit derTofacitinibGruppe mit einem schlechteren Wert auf der 8-Punkte-Ordinalskala war 0,60 (95% KI: 0,36-1,00) an Tag 14 und 0,54 (95% KI) an Tag 28: 0,27-1,06). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 20 Patienten (14,1 %) in der Tofacitinib-Gruppe und 17 Patienten (12,0 %) in der Placebo-Gruppe auf.

Schlussfolgerung: Bei erwachsenen Patienten mit COVID-19-Pneumonie hat die Tofacitinib-Gruppe ein geringeres Risiko für Tod oder/Oder Atemversagen innerhalb von 28 Tagen als die Placebo-Gruppe.

Ergebnisse der klinischen Studie STOP-COVID (Bildquelle: NEJM)

Die schweren Manifestationen der neuen Coronavirus-Infektion (SARS-CoV-2) werden durch ein Muster namens Zytokinsturm mit Interleukin-6 (IL-6), Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α) und anderen Zytokinen verursacht Übermäßige Immunantwort ist damit verbunden. Tofacitinib ist ein oraler selektiver Inhibitor der Januskinase 1 und 3 (JAK1/JAK3) mit funktioneller Selektivität für JAK2. Tofacitinib kann den intrazellulären Transduktionsweg blockieren, nachdem das Zytokin an seinen Rezeptor gebunden ist, so dass es keine Zellantwort auslöst, sondern indirekt die Produktion von Zytokin hemmt. Tofacitinib reguliert auch die Wirkung von Interferon und IL-6 und reduziert die Freisetzung von Zytokinen aus Typ-1- und Typ-17-Helfer-T-Zellen, was mit der Pathogenese des akuten Atemnotsyndroms zusammenhängt. Daher kann die Rolle von Tofacitinib in mehreren Schlüsselwegen der Entzündungskaskade die fortschreitende, entzündungsbedingte Lungenverletzung von COVID-19-Hospitalpatienten verbessern.

Tofacitinibist der pharmazeutische Wirkstoff des oralen entzündungshemmenden Medikaments Xeljanz von Pfizer. Xeljanz wurde 2012 für die Vermarktung in den USA zugelassen und bisher für 4 therapeutische Indikationen zugelassen: rheumatoide Arthritis (RA, Erwachsener), Psoriasis-Arthritis (PsA, Erwachsener), Colitis ulcerosa (UC, Erwachsener), juvenile idiopathische Arthritis mit aktiver Polyarthritis (pcJIA, ≥2 Jahre alt). Tofacitinib wurde nicht für die Behandlung von COVID-19-Patienten zugelassen oder zugelassen.

Es ist erwähnenswert, dass die US-amerikanische FDA kürzlich die Notfallzulassung (EUA) des eli Lilly/Incyte oralen JAK-Inhibitors Olumiant (Baritinib) erweitert hat, um die kombinierte Anwendung oder nicht in Kombination mit Remdesivir (Remdesivir) für die Behandlung von COVID-19-hospitalisierten Patienten zu ermöglichen, während EUA zuvor auf die Kombination mit Remdesivir beschränkt war.

Im November 2020 erteilte die US-amerikanische FDA Olumiant EUA: Kombinieren Sie Olumiant mit Veklury (Remdesivir) für vermutete oder im Labor bestätigte neue Coronavirus-Pneumonie (COVID-19), Sauerstoffergänzung / nicht-invasive oder nichtinvasive invasive mechanische Beatmung / extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO), hospitalisierte Erwachsene und pädiatrische Patienten im Alter von ≥2 Jahren. Die empfohlene Dosis der EUA beträgt: Olumiant 4 mg einmal täglich für 14 Tage oder bis zur Entlassung.

Die FDA erweiterte die Olumiant EUA auf der Grundlage von Daten aus der Phase-3-Studie COV-BARRIER (NCT04421027) zur Behandlung von hospitalisierten COVID-19-Patienten. Die Ergebnisse der Studie wurden im April dieses Jahres bekannt gegeben. Die Daten zeigten, dass bis zum 28. Tag, obwohl die Studie den primären Endpunkt im Vergleich zu Placebo + Standardbehandlung (SoC, einschließlich Kortikosteroiden und Remdesivir), Olumiant + Standardbehandlung nicht erreichte Das Sterberisiko wurde um 39% reduziert (p = 0,0018).