Fortschritt beim Bau von chiralen 1,4-Diazepanes Strukturmodulen durch enzymatische intramolekulare asymmetrische reduktive Amination

Schlaflosigkeit ist eine häufige Schlafstörung mit einer hohen Inzidenz in der Bevölkerung. Suvorexan ist eine neue Art von Hypnotika. Es war der erste Orexin-Rezeptor-Antagonist, der 2014 von der US-amerikanischen FDA für die Behandlung von Schwierigkeiten beim Einschlafen oder der Aufrechterhaltung des Schlafes zugelassen wurde. Es ist jedoch immer noch schwierig, den chiralen 1,4-Diazepanen-Ring, der die wichtigste Struktureinheit von Suvoressen ist, effizient zu synthetisieren.

Das Biokatalyse- und Green Chemical Engineering Team unter der Leitung von Zhu Dunming und Wu Qiaqing, Forscher am Tianjin Institute of Industrial Biotechnology, Chinese Academy of Sciences, verfolgte die Verwendung von Imine-Reduktase, um die asymmetrische Reduktion von , ungesättigten Iminen zu katalysieren, um wichtige Zwischenprodukte von Morphinan (Adv Synth. Synth. Catal. 2019, 361, 556-561), katalysierte intramolekulare asymmetrische reduktive Amination, um chirale 1,4-Diazepane-Verbindungen zu konstruieren.

Die Studie ergab, dass die beiden Enzyme eine komplementäre Stereoselektivität durch Screening der Imine-Reduktase-Bibliothek zeigten und der enantiomere Überschuss der (R)- oder (S)-Konfigurationsprodukte beide größer als 99% waren. Die (R)-selektive Imine-Reduktase, die Suvorexan Intermediate produziert, wurde modifiziert, um eine Mutante mit einer 61-fachen Steigerung der katalytischen Effizienz zu erhalten, und zwei stereoselektive komplementäre Enzyme wurden verwendet, um eine Reihe von verschiedenen strukturellen Merkmalen zu synthetisieren Chiral 1,4-Diazepanes Verbindungen bieten ein neues strukturelles Modul für die Entwicklung neuer Medikamente. Die Studie zeigte die Schlüsselfaktoren für die Verbesserung der katalytischen Aktivität mutierter Enzyme durch Dichtefunktionsberechnungen und molekulare Dynamikberechnungen und erweiterte die Idee der Enzymmodifikation.

Die Forschungsarbeit wird durch nationale Forschungs- und Entwicklungsprojekte, verwandte Projekte der Chinesischen Akademie der Wissenschaften und Tianjin Science and Technology Plan-Projekte unterstützt. Relevante Forschungsergebnisse wurden kürzlich auf ACS Catalysis veröffentlicht. Der Doktorand Xu Zefei und der assoziierte Forscher Yao Peiyuan vom Tianjin Institute of Technology sind die Ersten autoren des Papiers.

Papierlinks:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.0c02400