Savolitinib hat viele Überraschungen und hat großes Potenzial für die Behandlung von mehreren Krebsarten

Abnormale Aktivierung des MET-Signalwegs kann bei vielen Krebsarten gefunden werden, insbesondere bei Lungenkrebs, der ein äußerst wichtiges Treibendes Ziel ist. Das MET-Proto-Onkogen existiert auf dem langen Arm des menschlichen Chromosoms 7, und das kodierte Proteinprodukt ist c-MET-Protein, das Tyrosinkinase-Aktivität hat. Tumoren können eine abnormale Proliferation und Aggressivität durch überaktivierten HGF/MET-Signalweg erlangen.

Savolitinib (AZD6094) wurde von Hutchison Whampoa Pharmaceuticals entdeckt und wird derzeit gemeinsam von Hutchison Whampoa Pharmaceuticals und AstraZeneca entwickelt. Es ist ein hochselektiver c-Met Rezeptor Tyrosin Kinase-Inhibitor. Auf der diesjährigen medizinischen Konferenz war Savolitinib angenehm überrascht und zeigte großes Behandlungspotenzial.

1. MET beeinflusst die Prognose des papillaren Nierenzellkarzinoms, MET-Hemmer sind besser als Standardbehandlung

Papillares Nierenzellkarzinom (PRCC) ist die häufigste Art von nicht-klarem Nierenzellkarzinom, auf die etwa 10% bis 15% der Nieren-Malignitäten entfallen. Da MET-Onkogenmutationen die Pathogenese einiger PRCC-Patienten sein können, kann die Hemmung des Signalwegs der MET-Mutation eine geeignete zielgerichtete Therapie sein. Die American Clinical Oncology Conference 2020 (ASCO) gab die Ergebnisse der Phase-III-Studie SAVOIR bekannt, um die Wirksamkeit von Savolitinib im Vergleich zur Standard-Sunitinib-Behandlung in MET-getriebenem PRCC weiter zu bewerten.

Dies ist eine offene randomisierte klinische Studie. Patienten mit metastasierendem PRCC mit bestätigten MET-Mutationen (MET und/oder HGF-Amplifikation, erhöhte Anzahl von Chromosomen 7 und/oder MET-Kinase-Domänenmutationen) wurden nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt, bzw. erhielt savolitinib-Behandlung (600m, einmal täglich) und Sunitinib-Behandlung (50mg, einmal täglich), Behandlung für 4 Wochen / Stopp für 2 Wochen. Der Hauptziel der Studie war die Bewertung des progressionsfreien Überlebens (PFS) des unabhängigen Überprüfungsausschusses (BICR) nach RECIST 1.1. Sekundäre Endpunkte sind das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR) sowie Sicherheit und Verträglichkeit.

Zum Datenschnitt im August 2019 waren nur 60 der 180 geplanten Patienten randomisiert (sivotinib n=33, sunitinib n=27). Die meisten Patienten haben eine erhöhte Anzahl von Chromosom 7 (Savolitinib 91%; Sunitinib 96%) und haben keine vorherige Behandlung erhalten (Savolitinib 85%; Sunitinib 93%).

Im Vergleich zur Savolitinib-Gruppe verbesserten sich die PFS, OS und ORR der Savolitinib-Gruppe numerisch: die PFS der Savolitinib-Gruppe und die Sunitinib-Gruppe waren 7,0 Monate vs. 5,6 Monate (HR=0,71, P=0,313) ; Os wurden gegen 13,2 Monate nicht geschätzt (HR=0,51, P=0,110); ORR war 27% (9/33) vs 7% (2/27), 6-Monats-Krankheitskontrollrate (DCR) bzw. Es ist 48% vs 37%, und die 12-Monats-DCR ist 30% vs 22%.

Obwohl die Anzahl der Patienten und die Nachbeobachtungszeit begrenzt sind, hat Syvotinib eine ermutigende Wirksamkeit gezeigt, und im Vergleich zu Sunitinib hat sich seine Sicherheit deutlich verbessert.

2. MET-Inhibitoren können das Wachstum von Magenkrebszellen, die durch MET verstärkt werden, signifikant hemmen

Abnormale Expression von Mucin kann epitheliale-mesenchymale Übergang (EMT) fördern, was zur Tumorbildung führt. Tumor-bezogene Wege umfassen c-MET und β-Catenin-bezogenem Mucin. 2020ASCO kündigte eine grundlegende Studie an, die die Expressionsmerkmale von MET, MUC5AC, MUC5B und MUC6 EMT-Signalwegen in menschlichen Magenkrebs-Zelllinien (GC) untersuchte und die Unterschiede in der Empfindlichkeit dieser Zelllinien gegenüber Tepotinib weiter verdeutlichte.

Die Studie bewertete die Anti-Tumor-Aktivität von Tepotinib in GC-Zelllinien. Die Auswirkungen von Tepotinib auf die Zelllebensfähigkeit (IC50), den apoptotischen Zelltod, EMT, c-MET und β-Catenin-Signalwegwurden wurden mit MTS-, Durchflusszytometrie, Western Blotting und Echtzeit-PCR-Methoden (qRT-PCR) analysiert.

Tepotinib hat eine dosisabhängige wachstumshemmende Wirkung auf SNU620, MKN45 und KATO III. Zellen, die durch c-MET verstärkt werden, und kann Apoptose induzieren, aber Tepotinib hat keine therapeutische Wirkung auf MKN28- und AGS-Zellen mit reduziertem c-MET. Tepotinib kann auch die Konzentrationen von phosphoryliertem c-MET, c-MET insgesamt, phosphoryliertem ERK, erK-, β-Catenin- und c-Myc-Protein in SNU620- und MKN45-Zellen signifikant reduzieren. Im Gegenteil, das Medikament ist weniger aktiv auf KATO III. Zellen. Tepotinib reduzierte signifikant die Expression von MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B und c-Myc und anderen EMT-fördernden Genen in MET-exemitzenten GC-Zellen und erhöhte die Expression von GSK3 und ECAD und anderen MUC5AC- und MUC6-EMT-hemmenden Genen. Im Maustransplantatmodell wurde das Tumorvolumen von Mäusen in der täglichen oralen Behandlungsgruppe Tepotinib 10mg/kg/d signifikant reduziert, und histologisch induzierte Tepotinib mehr Nekrose als die Kontrollgruppe.

Die Daten deuten darauf hin, dass Tepotinib eine therapeutische Wirkung auf c-MET verstärkte GC haben kann, und klinische Studien sind notwendig, um diese therapeutische Wirkung zu bestätigen.

3. Nicht-Kleinzell-Lungenkrebs--Sevotinib Inland Phase II Registrierte klinische Studie (NCT02897479)

Auf der ASCO-Jahrestagung im Jahr 2020 berichtete das Team von Professor Lu Shun vom Thoracic Hospital der Shanghai Jiaotong University über die Behandlung der MET 14 Exon-Skip-Mutation PSC (pulmonale sarcomatoide Karzinom) oder anderer NSCLC-Subtypen mit Syvotinib. Die neuesten Ergebnisse der klinischen Forschung. In dieser chinesischen multizentrische, einarmige Phase-II-Studie wurden 70 Patienten mit MET 14 Exon-Sprungmutationen einbezogen. Die PSC-Quote lag bei 35,7 % und 45 Fällen (64,3 %) anderen NSCLC-Subtypen. Der Patient erhielt Syvotinib 600 mg (Gewicht ≥ 50 kg) oder 400 mg (Körpergewicht<50 kg)="" once="" a="" day="" for="" a="" period="" of="" 21="" days="" until="" the="" disease="" progressed="" or="" unacceptable="" toxicity="" occurred.="" the="" main="" research="" endpoint="" is="" the="" objective="" response="" rate="" (orr)="" assessed="" by="" the="" independent="" review="" committee="" (irc)="" according="" to="" the="" recist="" v1.1="" standard.="" secondary="" endpoints="" include="" disease="" control="" rate="" (dcr),="" duration="" of="" remission="" (dor),="" time="" to="" action="" (ttr),="" pfs,="" 6-month="" pfs="" rate,="" overall="" survival="" (os),="" safety="" and="">

Nach einer Subgruppenanalyse auf der Grundlage pathologischer Subtypen betrug der ORR der PSC-Patienten 50 %, die DCR 90 % und die DoR war noch nicht erreicht; der ORR der Patienten mit anderen NSCLC-Subtypen betrug 48,8%, die DCR 95,1% und der DoR erreichte 9,6 Monate, wobei ein medianes PFS 9,7 Monate erreichte. Nach der Subgruppenanalyse, die auf der Anzahl der Behandlungslinien basiert, betrug der ORR der neu behandelten Patienten 54,2 %, und die DCR betrug 95,8 %; der ORR der behandelten Patienten betrug 46,0 %, und die DCR betrug 91,9 %, und das DoR war noch nicht erreicht.

Syvotinib behandlungsbedingte Nebenwirkungen (AE) sind meist Grad 1 bis 2. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥15%) periphere Ödeme, Übelkeit, erhöhte AST/ALT und Erbrechen. Die Inzidenz einer Behandlungsunterbrechung aufgrund behandlungsbedingter AEs war mit etwa 14 % gering, und es trat keine interstitielle Lungenentzündung auf.

Obwohl in China derzeit kein MET-TKI zugelassen ist, hat die inländische Phase-II-registrierte klinische Studie (NCT02897479) des chinesischen Original-MET-TKI Savolitinib für die chinesische Bevölkerung gute Ergebnisse erzielt. Basierend auf dieser Forschung hat NMPA Bereits Savolitinib bei der Behandlung von MET behandelt. Die neue Arzneimittelanwendung für NSCLC mit 14 Exon-Skipping-Mutationen wurde in die Prioritätsprüfung aufgenommen. Bisher hat Savolitinib in klinischen Studien mit mehr als 1.000 Patienten weltweit eine gute klinische Wirksamkeit bei einer Vielzahl von Tumoren mit abnormalen MET-Genen gezeigt und akzeptable Sicherheitsmerkmale. Wir erwarten, dass Savolitinib uns weitere Überraschungen in der Folgeforschung bringt.