Takeda Maribavir Phase 3 Klinischer Erfolg

Takeda gab kürzlich die neuesten Phase-3-Daten der TAK-620-303-Studie (SOLSTICE, NCT02931539) auf der Transplantations- und Zelltherapiekonferenz (TCT) 2021 bekannt. Die Studie wird an refraktären Transplantatempfängern mit oder ohne Infektion / Krankheit mit Cytomegalievirus (CMV) mit Arzneimittelresistenz (R / R) durchgeführt. Das antivirale Medikament TAK-620 (Maribavir) wird in Verbindung mit herkömmlichen antiviralen Medikamenten untersucht. Virale Medikamente (von Forschern [IAT] spezifizierte Behandlungen, eine Kombination aus einem oder mehreren der folgenden Medikamente:Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet, Cidofovir) wurden verglichen. Der primäre Endpunkt der Studie ist die CMV-Virämie-Clearance-Rate, die in der 8. Behandlungswoche (Ende der Behandlungsperiode) bestätigt wurde, und der wichtigste sekundäre Endpunkt ist die CMV-Clearance-Rate und Symptomkontrolle, die bis zur 16. Woche aufrechterhalten wird.

Die Ergebnisse zeigen, dass Maribavir im Vergleich zur konventionellen antiviralen Therapie (IAT) eine überlegene Wirksamkeit aufweist und den primären und wichtigsten sekundären Endpunkt der Studie erreicht. Darüber hinaus weist Maribavir im Vergleich zu herkömmlichen antiviralen Behandlungen eine geringere behandlungsbedingte Toxizität auf.

CMV ist ein DNA-Virus der β-Herpesvirus-Unterfamilie mit einem hohen Grad an Speziesspezifität. Der Mensch ist der einzige Wirt des humanen Cytomegalievirus (HCMV). CMV ist ein weit verbreitetes Virus, das Menschen jeden Alters infizieren kann. Im Alter von 40 Jahren war mehr als die Hälfte der Erwachsenen mit CMV infiziert und die meisten haben keine Symptome oder Anzeichen. Bei Menschen mit geschwächter Immunität (einschließlich Empfängern von Organ- oder Stammzelltransplantaten) ist die CMV-Infektion jedoch eine schwerwiegende klinische Komplikation, die zu einer invasiven Gewebeerkrankung führen und letztendlich tödlich sein kann. Bestehende antivirale Therapien können zur Behandlung von CMV verwendet werden, diese Therapien können jedoch aufgrund von Nebenwirkungen und / oder Arzneimittelresistenzen in ihrer Anwendung eingeschränkt sein.

Maribavir ist eine oral bioverfügbare Anti-Cytomegalovirus (CMV) -Verbindung. Es ist derzeit das einzige in der Phase 3 der klinischen Entwicklung, das bei der Transplantation fester Organe (SOT) oder hämatopoetischer Zellen (HCT) zur Behandlung von antiviralen Arzneimitteln nach der Transplantation bei Patienten mit CMV-Infektion / Krankheit eingesetzt wird. In China erhielt Maribavir im April 2020 die implizite Lizenz für klinische Studien. Die Entwicklungsindikationen lauten: zur Behandlung von Infektionen oder Krankheiten mit dem Cytomegalievirus (CMV).

Obi Umeh, MD, Vizepräsident von Takeda und globaler Projektleiter von Maribavir, sagte:" Wir freuen uns über die Ergebnisse der SOLSTICE-Studie. Die detaillierten Ergebnisse des TCT-Treffens im Jahr 2021 sind eine wichtige Entwicklung für Transplantationspatienten mit erhöhtem CMV-Risiko. Wenn sie nicht kontrolliert werden, kann eine CMV-Infektion / Krankheit eine ernsthafte Herausforderung darstellen. Wenn Maribavir zugelassen ist, kann es die Behandlung von refraktärem CMV nach der Transplantation unabhängig von der Resistenz neu definieren."

Primärer Endpunkt: In der 8. Woche der Studie lag der Anteil der Patienten, die eine bestätigte Clearance der CMV-Virämie erreichten, unter den Transplantatempfängern, die eine antivirale Therapie gegen R / R-CMV-Krankheit / -Infektion erhielten, in der Maribavir-Behandlungsgruppe (55,7%, n=131) / 235) war mehr als doppelt so hoch wie die herkömmliche Behandlungsgruppe (23,9%, n=28/117) (95% CI: 32,8%, 22,8-42,7; p< 0,001).="" die="" subgruppenanalyse="" (zufälliger="" satz)="" des="" primären="" endpunkts="" zeigte="" folgendes:="" (1)="" unter="" den="" empfängern="" von="" organtransplantaten="" (sot),="" die="" eine="" antivirale="" therapie="" für="" eine="" r="" r-cmv-infektion="" -erkrankung="" erhielten,="" erreichten="" 55,6%="" der="" maribavir-behandlungsgruppe="" eine="" bestätigte="" cmv-virämie-clearance.="" verglichen="" mit="" 26,1%="" in="" der="" konventionellen="" behandlungsgruppe;="" (2)="" unter="" den="" empfängern="" von="" hämatopoetischen="" zelltransplantaten="" (hct),="" die="" eine="" antivirale="" therapie="" für="" eine="" r="" r-cmv-infektion="" krankheit="" erhielten,="" erreichten="" 55,9%="" der="" maribavir-behandlungsgruppe="" eine="" bestätigte="" cmv-virämie-clearance,="" 20,8%="" in="" der="" konventionellen="" behandlungsgruppe;="" (3)="" unabhängig="" von="" der="" grundkategorie="" der="" viruslast="" (niedrige="" last="" [100="" 9100="" ie="" ml],="" mittlere="" hohe="" last="" [≥="" 9100="" ie="" ml])="" erhalten="" sie="" eine="" antivirale="" therapie="" r="" r="" cmv-infektion="" bei="" transplantatempfängern="" mit="" krankheit="" einen="" höheren="" anteil="" der="" patienten="" in="" der="" maribavir-behandlungsgruppe="" erreichten="" in="" woche="" 8="" eine="" bestätigte="" clearance="" der="" cmv-virämie="" im="" vergleich="" zur="" konventionellen="" behandlungsgruppe="" (gruppe="" mit="" niedriger="" belastung:="" 62,1%="" gegenüber="" 24,7%;="" gruppe="" mit="" mittlerer="" hoher="" belastung:="" 43,9%="" gegenüber="">

Wichtige sekundäre Endpunkte: Die Daten zeigen, dass Maribavir herkömmlichen antiviralen Medikamentenschemata bei der Beseitigung der CMV-Virämie und der Aufrechterhaltung der damit verbundenen Symptomkontrolle bis zur 16. Woche überlegen ist. Die Analyse der wichtigsten sekundären Endpunkte (zufälliger Satz) zeigte, dass 18,7% (44/235) der Transplantatempfänger, die eine Maribavir-Behandlung erhielten, in der 16. Woche der Studie die CMV-Virämie-Clearance und Symptomkontrolle beibehielten, während Transplantatempfänger, die eine konventionelle Behandlung erhielten sie 10,3% (12/117) (p=0,013).

In dieser Studie zeigten mit Maribavir behandelte Transplantatempfänger geringere behandlungsbedingte Toxizitäten, die bei der konventionellen antiviralen Therapie häufig sind. Insbesondere hatten Transplantatempfänger, die mit Maribavir behandelt wurden, eine geringere Inzidenz behandlungsbedingter Neutropenie als Transplantatempfänger, die mit Valganciclovir / behandelt wurdenGanciclovir(1,7% [4/234] gegenüber 25% [14/56]) ist die Inzidenz behandlungsbedingter akuter Nierenverletzungen im Vergleich zu mit Foscarnet behandelten Transplantatempfängern geringer (1,7% [4/234] gegenüber 19,1 [9 /]). 47]). Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse (TEAE) während eines beliebigen Behandlungsniveaus in der Maribavir-Gruppe und der konventionellen Behandlungsgruppe betrug 97,4% (228/234) bzw. 91,4% (106/116). Die TEAE, die zum Absetzen führte, betrug 13,2% (31/234) in der Maribavir-Gruppe und 31,9% (37/116) in der konventionellen Behandlungsgruppe. Es gab 2 Todesfälle aufgrund behandlungsbedingter schwerwiegender TEAEs (1 in jeder Behandlungsgruppe).

Francisco M. Marty, außerordentlicher Professor für Medizin an der Harvard Medical School und außerordentlicher Arzt am Brigham and Women's Hospital, sagte: „Wir freuen uns sehr, dass die SOLSTICE-Studie den primären Endpunkt erreicht hat. Maribavir wurde mit verfügbaren antiviralen Behandlungsschemata verglichen. Unter den mit Maribavir behandelten Patienten konnte mehr als die Hälfte der Patienten die CMV-Infektion innerhalb von 8 Wochen erfolgreich behandeln und mit den derzeit verfügbaren antiviralen Behandlungsschemata (Valganciclovir /) vergleichen.Ganciclovirbzw. Foscarnet) Im Vergleich zu) gibt es weniger Neutropenie und akute Nierenverletzung. Diese neuen Erkenntnisse sind ein wichtiger Fortschritt bei der Suche nach neuen Therapien für das Cytomegalievirus für Transplantatempfänger."

Das Cytomegalovirus (CMV) ist ein Beta-Herpesvirus, das normalerweise Menschen infiziert. 40% -100% der erwachsenen Bevölkerung haben serologische Hinweise auf eine frühere Infektion. Personen mit geschwächtem Immunsystem können jedoch schwere Krankheiten entwickeln, einschließlich Patienten, die Immunsuppressiva erhalten, die mit verschiedenen Transplantationen (einschließlich HCT oder SOT) assoziiert sind. CMV ist normalerweise latent und asymptomatisch im Körper, reaktiviert sich jedoch während der Immunsuppression. Unter den geschätzten 200.000 Transplantationen bei Erwachsenen pro Jahr ist CMV eine der häufigsten Virusinfektionen bei Transplantatempfängern. Die geschätzte Inzidenz bei SOT-Transplantatempfängern beträgt 16-56% und die Inzidenz bei HCT-Transplantatempfängern 30-70%. Die Reaktivierung von CMV kann schwerwiegende Folgen haben, einschließlich des Verlusts transplantierter Organe, und in extremen Fällen tödlich sein. Bestehende Therapien zur Behandlung von CMV-Infektionen nach der Transplantation können Toxizität zeigen, Dosisanpassungen erfordern, Krankenhausaufenthalte erfordern oder die Virusreplikation möglicherweise nicht ausreichend hemmen.

Maribavir gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln, die als Benzimidazol-Nucleoside bezeichnet werden und die UL97-Proteinkinase von CMV hemmen können, wodurch möglicherweise mehrere Schlüsselprozesse der CMV-Replikation beeinflusst werden, einschließlich der Replikation viraler DNA, der Expression viraler Gene, der Verkapselung und der reifen Beschichtung. Die Schale entweicht aus dem Kern der infizierten Zelle.

Maribavir ist eine orale bioverfügbare antivirale Therapie, die sich derzeit in der klinischen Phase III befindet und auf hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) oder feste Organe untersucht wird, die von einer CMV-Infektion begleitet werden und gegen aktuelle Standard-CMV-Therapeutika resistent oder refraktär sind. SOT) Empfänger. Derzeit ist Maribavir von keinem Land zugelassen. In den USA und der Europäischen Union wurde Maribavir die Orphan Drug Designation (ODD) zur Behandlung von klinisch schwerer CMV-Virämie bei Hochrisikopatientengruppen und zur Behandlung von CMV-Erkrankungen bei immungeschwächten Patienten verliehen. In den USA wurde Maribavir auch die Breakthrough Drug Designation (BTD) zur Behandlung von CMV-Infektionen bei Transplantatempfängern verliehen.