Der erste Phase-3-Kernexportinhibitor Xpovio hat eine signifikante Wirkung, und Antengen wird in China eingeführt!

Karyopharm Therapeutics, ein Antengen-Partner, gab kürzlich auf der Jahrestagung der Connective Tissue Oncology Society 2020 (CTOS 2020) die positiven Ergebnisse des Phase-3-Teils der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-SEAL-Studie bekannt. Die Studie wurde an Patienten mit fortgeschrittenem nicht resezierbarem dedifferenziertem Liposarkom durchgeführt, die zuvor mindestens zwei Therapien erhalten hatten, und die Wirksamkeit und Sicherheit von Xpovio (Selinexor) als Monotherapie im Vergleich zu Placebo bewertet. Die Ergebnisse zeigten, dass die Studie den primären Endpunkt erreichte und Xpovio das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zu Placebo signifikant verlängerte.

Die Ergebnisse der SEAL-Studie markierten die ersten positiven klinischen Daten von Xpovio im Spätstadium bei soliden Tumoren und hoben den signifikanten Fortschritt des zukünftigen Potenzials des Arzneimittels&bei anderen Indikationen für solide Tumoren hervor. Basierend auf den Ergebnissen der Studie plant Karyopharm, im ersten Quartal 2021 einen neuen Arzneimittelantrag (NDA) bei der US-amerikanischen FDA einzureichen, um die Zulassung von Xpovio zur Behandlung von Patienten mit dedifferenziertem Liposarkom zu beantragen. Im Falle einer Zulassung wird Xpovio das erste orale nicht-chemotherapeutische Medikament zur Behandlung des dedifferenzierten Liposarkoms sein. Die ermutigenden Daten aus der SEAL-Forschung bieten auch zusätzliche theoretische Grundlagen für die Weiterentwicklung der klinischen Entwicklung von Xpovio&bei anderen Indikationen für solide Tumoren, einschließlich Endometriumkrebs, Glioblastom, Lungenkrebs und anderen, die sich derzeit in der klinischen Forschung befinden.

Die auf dem CTOS 2020-Treffen veröffentlichten spezifischen Daten zeigten, dass das mediane PFS in der XPovio-Gruppe 2,83 Monate und in der Placebo-Gruppe 2,07 Monate betrug (HR=0,70; p=0,023). Diese Daten zeigen, dass die Behandlung mit Xpovio das Risiko eines Fortschreitens oder Todes der Krankheit im Vergleich zu Placebo um 30% reduziert. Die geschätzte 6-Monats-Überlebensrate ohne Progression (PFS) betrug 23,9% in der XPovio-Gruppe und 13,9% in der Placebo-Gruppe. Die geschätzte 12-Monats-PFS-Überlebensrate betrug 8,4% in der XPovio-Gruppe und 2% in der Placebo-Gruppe. 7,5% der Patienten in der Xpovio-Gruppe hatten eine um ≥ 15% reduzierte Krankheitslast (gemessen an der Größe der Zielläsion), und kein Patient in der Placebo-Gruppe erreichte dieses Niveau.

Die Studie ermöglichte die Übertragung von Patienten, die ein Placebo einnahmen und ein objektives Fortschreiten der Erkrankung hatten, in die Xpovio-Behandlungsgruppe. Im Vergleich zu denen, die zu Beginn der Studie in die Placebogruppe eingetreten waren und nie in die Xpovio-Behandlungsgruppe übergegangen waren, zeigte das mediane Gesamtüberleben (OS) der mit Xpovio behandelten Patienten einen Verbesserungstrend: Patienten, die Xpovio erhielten, medianes Gesamtüberleben (OS) betrug 9,99 Monate, während das mediane OS von Patienten, die noch nie eine Xpovio-Behandlung erhalten hatten, 9,07 Monate betrug (HR=0,69; p=0,122).

In dieser Studie stimmt die Sicherheit von Xpovio mit früheren klinischen Studien überein. Im Vergleich zu klinischen Studien zur Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom und diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) treten weniger hämatologische und infektiöse unerwünschte Ereignisse auf. In der Studie waren die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (UE) Zytopenien sowie gastrointestinale und körperliche Symptome. Die meisten unerwünschten Ereignisse können durch Dosisanpassung und / oder Standardunterstützung kontrolliert werden. Die häufigsten nicht hämatologischen behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren Übelkeit (81%), Appetitlosigkeit (60%), Müdigkeit (51%) und Erbrechen (49%), hauptsächlich Ereignisse 1. und 2. Grades. Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse 3. und 4. Grades waren Anämie (19%), Hyponatriämie (11%), Thrombozytopenie (10%) und Müdigkeit (10%).

Mrinal M. Gounder, Chefarzt der SEAL-Studie und behandelnder Arzt im Sloan Kettering Cancer Center, Sarkom-Service- und Entwicklungsbehandlungs-Service-Center, sagte: „Das differenzierte Liposarkom ist ein besonders aggressiver Tumor, der im menschlichen Fettgewebe auftritt. Es ist mit einer hohen Rate an Metastasen, Rezidiven und Mortalität verbunden. Leider gibt es nur wenige wirksame Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung. Die auf dem CTOS 2020-Treffen vorgestellten Daten zeigten, dass im Vergleich zur Placebogruppe die mediane Anzahl der mit Xpovio behandelten Patienten kein progressives Überleben (PFS) aufwies, das statistisch signifikant verbessert wurde. Für diese Patienten ist die Verlängerung des PFS ein wichtiges klinisches Ziel, da die rasche Entwicklung dieser Krankheit häufig zu einem frühen Tod führt."

Dr. Sharon Shacham, Präsident und Chief Scientific Officer von Karyopharm, sagte:" Wir freuen uns, Ihnen die wichtigen Ergebnisse des SEAL-Phase-3-Teils der Studie mitteilen zu können. Dies sind die ersten fortgeschrittenen klinischen Daten von Xpovio bei Indikationen für solide Tumoren. Wir glauben, dass diese Daten mächtig sind. Dies unterstützt unser Ziel, Xpovio zweimal pro Woche als wirksame, bequeme und neuartige orale Therapie zu entwickeln, um das progressionsfreie Überleben (PFS) von Patienten mit fortgeschrittenem nicht resezierbarem dedifferenziertem Liposarkom zu verlängern. Wir überprüfen diese Daten. Ich freue mich besonders, weil Xpovio die erste orale Therapie ist, die bei Patienten mit zuvor behandeltem Liposarkom Aktivität zeigt. Wir freuen uns darauf, im ersten Quartal 2021 (NDA) einen neuen Arzneimittelantrag bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) einzureichen, um die Zulassung von Xpovio zur Behandlung von Patienten in der SEAL-Studie zu beantragen. Im Falle einer Zulassung wird Xpovio das erste orale nicht-chemotherapeutische Medikament sein, das zur Behandlung von Patienten mit dedifferenziertem Liposarkom eingesetzt wird."

Xpovio ist ein erstklassiger selektiver nuklearer Exportinhibitor (SINE). Im August 2018 haben Deqi Pharmaceutical und Karyopharm Therapeutics eine strategische Zusammenarbeit geschlossen, um gemeinsam 4 innovative orale Medikamente zu entwickeln, darunter 3 SINE XPO1-Antagonisten Xpovio (Selinexor), Eltanexor, Verdinexor und einen PAK4- und NAMPT-Doppelzielinhibitor KPT-9274. Im Januar 2019 erhielt ATG-010 (Xpovio) in China die klinische Zulassung für die Behandlung von refraktärem und rezidiviertem multiplem Myelom. Dieses Medikament ist auch der erste selektive nukleare Exporthemmer, der auf dem chinesischen Markt für Multiples Myelom (SINE) entwickelt wurde.

Der pharmazeutische Wirkstoff von Xpovio ist Selinexor, eine bahnbrechende, orale, selektive Verbindung für den nuklearen Exportinhibitor (SINE), die an das nukleare Exportprotein XPO1 (auch als CRM1 bekannt) bindet und dieses hemmt, was zu einem Tumorsuppressorprotein im Nucleus Accumulation führt Neustart und Verstärkung ihrer Tumorsuppressorfunktion, was zu einer selektiven Apoptose von Krebszellen ohne signifikanten Einfluss auf normale Zellen führt.

In den Vereinigten Staaten wurde Xpovio von der FDA für 2 Tumorindikationen zur Behandlung des fünffach refraktären multiplen Myeloms (MM) und des rezidivierten oder refraktären diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) zugelassen, insbesondere: (1) Kombiniert mit Dexamethason, das bei Rückfällen angewendet wird, die in der Vergangenheit mindestens 4 Therapien erhalten haben und gegen mindestens 2 Proteasom-Inhibitoren (PI), mindestens 2 Immunsuppressiva (IMiD) und einen monoklonalen Anti-CD38-Antikörper resistent sind. Patienten mit refraktärem multiplem Myelom ( RRMM). (2) Zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, die mindestens 2 systemische Therapien erhalten haben, einschließlich DLCBL, verursacht durch follikuläres Lymphom (FL).

Es ist erwähnenswert, dass Xpovio der erste und einzige von der FDA zugelassene nukleare Exporthemmer (SINE) ist. Dieses Medikament ist auch das erste zugelassene Medikament für das neue Ziel des Myeloms (XPO1) seit 2015. Darüber hinaus ist Xpovio derzeit die einzige orale Einzelwirkstofftherapie, die für die Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem DLBCL zugelassen ist.

Derzeit wird die ergänzende neue Arzneimittelanwendung (sNDA) von Xpovio&zur Zweitlinienbehandlung des multiplen Myeloms von der US-amerikanischen FDA geprüft. Im Falle einer Zulassung bietet Xpovio eine wichtige Ergänzung zum Behandlungsmodell für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MM. Derzeit untersucht Karyopharm das Potenzial von Selinexor zur Behandlung einer Reihe von hämatologischen Malignitäten und soliden Tumoren in mehreren mittleren bis späten klinischen Studien, einschließlich multiplem Myelom (MM), diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und Liposarkom (SEAL). Forschung), Endometriumkarzinom, wiederkehrendes Glioblastom.