Der erste Phase-3-Atomexporthemmer Xpovio hat eine signifikante Wirkung, und Deqi Pharmaceutical wird nach China eingeführt!

Karyopharm Therapeutics, ein Partner von Deqi Pharmaceuticals, gab kürzlich auf der Jahrestagung der Connective Tissue Oncology Society 2020 (CTOS 2020) die positiven Top-Line-Ergebnisse des Phase-3-Teils der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-SEAL-Studie bekannt. Die Studie wurde bei Patienten mit fortgeschrittenem, nicht resezierbarem dedifferenziertem Liposarkom durchgeführt, die zuvor mindestens zwei Therapien erhalten hatten, und bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit von Xpovio (Selinexor) als Monotherapie im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnisse zeigten, dass die Studie den primären Endpunkt erreichte, und Xpovio verlängerte signifikant das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zu Placebo.

Die Ergebnisse der SEAL-Studie markierten die ersten positiven klinischen Spätdaten von Xpovio bei soliden Tumoren und zeigten den signifikanten Fortschritt des zukünftigen Potenzials des Medikaments bei anderen soliden Tumorindikationen. Basierend auf den Ergebnissen der Studie plant Karyopharm, im ersten Quartal 2021 einen neuen Arzneimittelantrag (NDA) bei der US FDA einzureichen, um die Zulassung von Xpovio zur Behandlung von Patienten mit dedifferenziertem Liposarkom zu beantragen. Wenn xpovio zugelassen ist, wird es das erste orale nicht-chemotherapeutische Medikament zur Behandlung von dedifferenziertem Liposarkom. Die ermutigenden Daten aus der SEAL-Forschung bieten auch zusätzliche theoretische Grundlage für die Förderung der klinischen Entwicklung von Xpovio bei anderen soliden Tumorindikationen, einschließlich Endometriumkrebs, Glioblastom, Lungenkrebs und anderen, die sich derzeit in der klinischen Forschung befinden.

Die spezifischen Daten, die auf dem CTOS 2020-Treffen veröffentlicht wurden, zeigten, dass das mediane PFS in der XPovio-Gruppe 2,83 Monate betrug und dass in der Placebo-Gruppe 2,07 Monate betrugen (HR=0,70; p=0,023). Diese Daten zeigen, dass die Xpovio-Behandlung das Risiko für das Fortschreiten der Krankheit oder den Tod im Vergleich zu Placebo um 30 % reduziert. Die geschätzte 6-Monats-Progressions-freie (PFS) Überlebensrate betrug 23,9% in der XPovio-Gruppe und 13,9% in der Placebo-Gruppe; die geschätzte 12-Monats-PFS-Überlebensrate betrug 8,4% in der XPovio-Gruppe und 2% in der Placebo-Gruppe. Die Krankheitslast (gemessen an der Größe der Zielläsion) in der Xpovio-Gruppe wurde bei 7,5 % der Patienten um ≥15 % verringert, und kein Patient in der Placebo-Gruppe erreichte dieses Niveau.

Die Studie ermöglichte es Patienten, die ein Placebo nahmen und ein objektives Krankheitsprogressionsstadium hatten, auf die Xpovio-Behandlungsgruppe übertragen zu werden. Im Vergleich zu Patienten, die von Beginn der Studie an in die Placebo-Gruppe eintraten und nie in die Xpovio-Behandlungsgruppe übergingen, zeigte das mediane Gesamtüberleben (OS) der mit Xpovio behandelten Patienten einen Trend der Verbesserung: Patienten, die Xpovio erhielten, median Das Gesamtüberleben (OS) betrug 9,99 Monate, während das mediane OS von Patienten, die noch nie eine Xpovio-Behandlung erhalten hatten, 9,07 Monate betrug (HR=0,69; p=0,122).

In dieser Studie stimmt die Sicherheit von Xpovio mit früheren klinischen Studien überein. Im Vergleich zu klinischen Studien zur Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom und diffusem großen B-Zell-Lymphom (DLBCL) gibt es weniger hämatologische und infektiöse Unerwünschte Ereignisse. In der Studie waren die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (AE) Zytopeien und gastrointestinale und körperliche Symptome. Die meisten unerwünschten Ereignisse können durch Dosisanpassung und/oder Standard-Unterstützungspflege gesteuert werden. Die häufigsten nicht hämatologischen behandlungsbedingten Nebenwirkungen waren Übelkeit (81%), Appetitlosigkeit (60%), Müdigkeit (51%) und Erbrechen (49%), hauptsächlich Grade 1 und 2 Veranstaltungen. Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen der Grade 3 und 4 waren Anämie (19%), Hyponatriämie (11%), Thrombozytopenie (10%) und Müdigkeit (10%).

Mrinal M. Gounder, Chefermittler der SEAL-Studie und behandelnder Arzt am Sloan Kettering Cancer Center Sarcoma Service and Development Treatment Service Center, sagte: "Dedifferenziertes Liposarkom ist ein besonders aggressiver Tumor, der im menschlichen Fettgewebe auftritt. Es ist verbunden mit einer hohen Rate von Metastasen, Rezidiv und Mortalität. Leider gibt es nur wenige wirksame Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung. Die auf der CTOS 2020-Konferenz vorgestellten Daten zeigen, dass die mediane Anzahl der mit Xpovio behandelten Patienten im Vergleich zur Placebo-Gruppe statistisch signifikant verbessert wurde. Für diese Patienten ist die Ausweitung des PFS ein wichtiges klinisches Ziel, da die schnelle Entwicklung dieser Krankheit oft zu einem frühen Tod führt."

Dr. Sharon Shacham, President und Chief Scientific Officer von Karyopharm, sagte: "Wir freuen uns sehr, Ihnen die wichtigen Ergebnisse des SEAL Phase 3 Teils der Studie mitteilen zu können. Dies sind die ersten, fortgeschrittenen klinischen Daten von Xpovio bei soliden Tumorindikationen. Wir glauben, dass diese Daten mächtig sind. Dies unterstützt unser Ziel, Xpovio zweimal pro Woche als effektive, bequeme und neuartige orale Therapie zu entwickeln, um das progressionsfreie Überleben (PFS) von Patienten mit fortgeschrittenem, nicht resezierbarem dedifferenziertem Liposarkom zu verlängern. Wir überprüfen diese Daten Ich bin besonders aufgeregt, weil Xpovio ist die erste orale Therapie, die Aktivität bei Patienten mit zuvor behandeltem Liposarkom zeigen. Wir freuen uns darauf, im ersten Quartal 2021 (NDA) einen neuen Arzneimittelantrag bei der US Food and Drug Administration (FDA) einzureichen, um die Zulassung von Xpovio zur Behandlung von Patienten in der SEAL-Studie zu erwirken. Wenn Xpovio zugelassen wird, wird es das erste orale nicht-chemotherapeutische Medikament zur Behandlung von Patienten mit dedifferenziertem Liposarkom."

Xpovio ist ein erstklassiger, selektiver Nuklearexporthemmer (SINE). Im August 2018 haben Deqi Pharmaceutical und Karyopharm Therapeutics eine strategische Zusammenarbeit zur gemeinsamen Entwicklung von 4 innovativen oralen Medikamenten geschlossen, darunter 3 SINE XPO1-Antagonisten Xpovio (Selinexor), Eltanexor, Verdinexor und ein PAK4- und NAMPT-Dual-Target-Inhibitor KPT -9274. Im Januar 2019 erhielt ATG-010 (Xpovio) in China die klinische Zulassung zur Behandlung von refraktärem und rezidivierendem Multiplem Myelom. Dieses Medikament ist auch der erste selektive nukleare Exporthemmer, der auf dem chinesischen Markt für multiples Myelom (SINE) entwickelt wurde.

Der pharmazeutische Wirkstoff von Xpovio ist Selinexor, eine bahnbrechende, orale, selektive Kernexportinhibitor (SINE)-Verbindung, die an das nukleare Exportprotein XPO1 (auch crm1 bekannt) bindet und diese hemmt, was zu Tumorsuppressorprotein in der Zellkernakkumulation führt, die ihre Tumorsuppressorfunktion neu starten und verstärken, was zu einer selektiven Apoptose von Krebszellen ohne signifikante Auswirkungen auf normale Zellen führt.

In den Vereinigten Staaten wurde Xpovio von der FDA für 2 Tumorindikationen zur Behandlung von fünffach enrakkten multiplen Myelom (MM) und rezidivierenden oder refraktären diffusen großen B-Zell-Lymphom (DLBCL) zugelassen, insbesondere: ( 1) In Kombination mit Dexamethason, verwendet für Rückfälle, die in der Vergangenheit mindestens 4 Therapien erhalten haben und bis zu mindestens 2 Proteasomen-Inhibitoren (PI) , mindestens 2 immunsuppressive Wirkstoffe (IMiD) und einen monoklonalen Antikörper gegen CD38 Patienten mit refraktärem multiplem Myelom (RRMM). (2) Zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierender oder refraktärer DLBCL, die mindestens 2 systemische Therapien erhalten haben, einschließlich DLCBL, die durch follikuläres Lymphom (FL) verursacht wurden.

Es ist erwähnenswert, dass Xpovio der erste und einzige nukleare Exporthemmer (SINE) ist, der von der FDA zugelassen wurde. Dieses Medikament ist auch das erste zugelassene Medikament für das neue Ziel von Myelom (XPO1) seit 2015. Darüber hinaus ist Xpovio derzeit die einzige orale Einzelmitteltherapie, die für die Behandlung von rezidivierender oder refraktärer DLBCL zugelassen ist.

Derzeit wird Xpotios ergänzende neue Arzneimittelanwendung (sNDA) zur Zweitlinienbehandlung von multiplem Myelom von der US-amerikanischen FDA überprüft. Wenn genehmigt, Xpovio wird eine wichtige Ergänzung des Behandlungsmodells für Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem MM bieten. Derzeit bewertet Karyopharm das Potenzial von Selinexor zur Behandlung einer Reihe von hämatologischen Malignitäten und soliden Tumoren in mehreren mid-to-late klinischen Studien, einschließlich Multiplem Myelom (MM), diffusem großen B-Zell-Lymphom (DLBCL), Liposarkom (SEAL) Forschung, Endometriumkrebs.