Der Inhibitor Iptacopan ist wirksam bei der Behandlung von paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH)!

Novartis hat vor kurzem die Daten einer klinischen Phase-2-Studie (NCT03896152) mit Iptacopan (LNP023) zur Behandlung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) bekannt gegeben. Die Ergebnisse zeigten, dass bei PNH-Patienten, die zuvor keinen C5-Inhibitor erhalten hatten, eine 12-wöchige Iptacopan-Monotherapie die intravaskuläre und extravaskuläre Hämolyse signifikant reduzierte und die meisten Patienten ohne Bluttransfusion eine schnelle und lang anhaltende Besserung erreichten. In dieser Studie wurde Iptacopan gut vertragen und es gab keine unerwarteten Sicherheitsbefunde.

Die neuen Forschungsergebnisse zeigen das Potenzial von Iptacopan als Monotherapie für PNH. Die Ergebnisse einer anderen offenen Phase-II-Studie (NCT03439839), die zuvor in der"Lancet Hematology" zeigten, dass PNH mit aktiver Hämolyse nach Standardtherapie (C5-Inhibitor Soliris [Eculizumab]) Bei Patienten verbesserte Iptacopan als Zusatztherapie das hämatologische Ansprechen und die Biomarker der Krankheitsaktivität signifikant. Dieser Vorteil wurde bei Patienten, die die Behandlung mit Soliris abbrachen, weiterhin aufrechterhalten.

PNH ist eine seltene, lebensbedrohliche Blutkrankheit, die durch komplementgesteuerte Hämolyse, Thrombose und beeinträchtigte Knochenmarkfunktion gekennzeichnet ist und zu Anämie, Müdigkeit und anderen schwächenden Symptomen führt, die die Lebensqualität des Patienten stark beeinträchtigen können. Trotz der Anwendung aktueller Anti-C5-Standardtherapien zur Behandlung ist ein großer Teil der PNH-Patienten immer noch anämisch und auf Bluttransfusionen angewiesen.

Die chemische Struktur von Iptacopan

Iptacopan ist ein erstklassiger, oraler, potenter, selektiver, niedermolekularer und reversibler Faktor-B-Inhibitor. Faktor B ist eine Schlüssel-Serinprotease im alternativen Weg des Komplementsystems. Derzeit wird Iptacopan zur Behandlung einiger Nierenerkrankungen entwickelt, die am Komplementsystem beteiligt sind und einen erheblichen ungedeckten Bedarf haben, darunter paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH), IgA-Nephropathie (IgAN), C3-glomeruläre Erkrankung (C3G), atypische Hämoglobinurie urämisches Syndrom (aHUS), membranöse Nephropathie (MN).

Kürzlich veröffentlichte Phase-II-Daten zeigten, dass die Behandlung von IgAN mit Iptacopan die Proteinurie reduziert und die Nierenfunktion stabilisiert, und die Behandlung von C3G die Abnahmerate der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) reduziert und die Nierenfunktion stabilisiert.

Iptacopan ist das am weitesten fortgeschrittene Produkt in der Novartis-Pipeline für Nierenerkrankungen, und sein Ziel ist der alternative Weg des Komplements, der eine Hauptursache für die Komplement-getriebene Nierenerkrankung (CDRD) ist. Zuvor wurde Iptacopan die Orphan Drug Designation (ODD) für die Behandlung von PNH und C3G von der US FDA und der EU EMA, ODD für die Behandlung von IgAN von der EMA, Breakthrough Drug Designation (BTD) für die Behandlung von PNH von der FDA verliehen , und C3G von der EMA Priority Drug Eligibility (PRIME).

Komplement-Aktivierungskaskade-PNH-Therapie-Modulationsziel

NCT03896152 ist eine länderübergreifende, multizentrische, offene, randomisierte, 2-Kohorten-Dosisbereich-Phase-2-Studie. Es wurde bei 13 erwachsenen Patienten mit PNH durchgeführt, die innerhalb der ersten 3 Monate eine aktive Hämolyse aufwiesen und keine Komplementsuppressionstherapie erhielten. Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik/Pharmakodynamik von Iptacopan als Monotherapie.

Die Ergebnisse zeigten, dass alle Patienten, die eine 12-wöchige Behandlung abgeschlossen hatten (n=11), den primären Endpunkt erreichten: Die Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel waren um mindestens 60 % reduziert. LDH ist ein Biomarker der intravaskulären Hämolyse. Abgesehen von einem Patienten, der eine einzelne Erythrozytentransfusion (RBC) erhielt, erhielt der Rest der Patienten während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums keine Bluttransfusion. Die anderen Hämolyse-Biomarker des Patienten zeigten ebenfalls eine Verbesserung mit einem signifikanten Anstieg des Anteils der PNH-RBC, was darauf hinweist, dass sowohl die intravaskuläre als auch die extravaskuläre Hämolyse vollständig kontrolliert wurden.

Während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse oder thromboembolischen Ereignisse gemeldet und es traten keine unerwarteten Sicherheitsergebnisse auf. Zwei Patienten brachen die Iptacopan-Behandlung vor Abschluss der 12-wöchigen Behandlung ab: ein Patient war aufgrund von nicht starken Kopfschmerzen und der andere Patient aufgrund einer ärztlichen Entscheidung aufgrund einer Verschlechterung einer vorbestehenden Neutropenie. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (31 %), Bauchbeschwerden (15 %), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (15 %), Husten (15 %), oropharyngeale Schmerzen (15 %), Fieber (erhöhte Körpertemperatur); 15%), Infektionen der oberen Atemwege (15%).

John Tsai, Head of Global Drug Development und Chief Medical Officer von Novartis, sagte:"PNH ist eine seltene, lebensbedrohliche Blutkrankheit, die neue Behandlungsmöglichkeiten erfordert. Diese positiven Ergebnisse stärken Iptacopan als vielversprechende orale Monotherapie weiter. Potenzial. Wir freuen uns, das Potenzial von Iptacopan als neuen Standard für die PNH-Behandlung in der laufenden Phase-3-Studie weiter zu untersuchen.&Zitat;