Die neue Generation PI3K-Hemmer / Neue CD20 Monoklonal Antikörper-Kombination (Umbralisib + Ublituximab) Phase III Klinischer Erfolg!

TG Therapeutics ist ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich der Entwicklung innovativer Therapien für Patienten mit B-Zell-vermittelten Erkrankungen widmet. Kürzlich gab das Unternehmen die positiven Top-Line-Ergebnisse des globalen Phase-III-UNITY-CLL-Tests bekannt. Die Studie wurde bei Patienten durchgeführt, die zuvor keine Behandlung (primäre Behandlung) und rezidivierende / refraktäre (behandelte) chronische lymphatische Leukämie (CLL) erhalten hatten, und bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit des kombinierten Regimes von Umbralisib und Ublituximab (U2) und verglichen mit der Obinutuzumab + Chlorambucil-Lösung.

Die Studie wurde im Rahmen der Vereinbarung mit der FDA zur Sonderprogrammbewertung (SPA) durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass die Studie den primären Endpunkt in der vorab spezifizierten Zwischenanalyse erreicht hatte: Nach der Beurteilung des unabhängigen Überprüfungsausschusses (IRC) im Vergleich zur Obinutuzumab + Chlorambucil-Behandlungsgruppe hatte die U2-Behandlungsgruppe keine Progression des Überlebens (PFS) Eine statistisch signifikante Verbesserung (p<0.0001) was="" achieved,="" and="" treatment="" benefits="" were="" observed="" in="" both="" the="" previously="" untreated="" (initial="" treatment)="" and="" relapsed="" refractory="" (treated)="" cll="" patient="">

Aufgrund ihrer hervorragenden Wirksamkeit wird die Studie auf Empfehlung des Independent Data Safety Monitoring Board (DSMB) vorzeitig beendet. Nach den Daten der Studie plant TG, bis Ende 2020 ein U2-Regime für regulatorische Anwendungen für CLL-Patienten einzureichen, die noch keine Behandlung (Erstbehandlung) erhalten haben, und rezidivierende /refraktäre (behandelte) CLL-Patienten.

Umbralisib ist ein oraler, einmal täglicher PI3K-Inhibitor der neuen Generation, der auf einzigartige Weise CK1-- hemmt, was es ihm ermöglichen kann, einige der Toleranzprobleme zu überwinden, die mit dem PI3K-Inhibitor der ersten Generation verbunden sind. ublituximab ist ein neuartiger monoklonaler Anti-CD20-Anti-CD20-Antikörper, der auf ein einzigartiges Epitop von CD20-Antigen auf reifen B-Lymphozyten abzielt.

Wenn die Zulassung genehmigt wird, wird U2 eine neue, nicht-chemotherapeutive Therapie für CLL-Patienten bereitstellen, die zuvor keine Behandlung erhalten haben (Erstbehandlung) und CLL-Patienten, die nicht in früheren Behandlungen gescheitert sind oder zurückgefallen sind.

Chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Art von leukämieer Herkunft bei Erwachsenen. Es wird geschätzt, dass im Jahr 2020 mehr als 20.000 neue Fälle von CLL in den Vereinigten Staaten diagnostiziert werden. Obwohl die Symptome der CLL für einige Zeit nach der Erstbehandlung verschwinden können, gilt die Krankheit als unheilbar, und viele Menschen werden zusätzliche Behandlung aufgrund des Wiederauftretens von bösartigen Zellen benötigen.

John Gribben, MD, Professor für Medizinische Onkologie, Barts Cancer Institute, London, UK, sagte: "Wir freuen uns sehr, dass diese wichtige Studie bei erstlinien- und rezidivierenden/refraktären CLL-Patienten durchgeführt wird. Die Kombination von Umbralisib und Ublituximab hat positive Ergebnisse erzielt. Die heutigen Ergebnisse markieren die erste erfolgreiche klinische Phase-III-Studie auf der Grundlage des PI3K-Therapieschemas in der CLL-Patientenpopulation, einschließlich Patienten, die zuvor keine Behandlung erhalten haben. Derzeit gibt es noch keine Heilung und es besteht immer noch ein dringender Bedarf an neuen Behandlungsmöglichkeiten, insbesondere solche, die verschiedene Mechanismen und sichere Behandlungsmöglichkeiten bieten. "

ublituximab ist ein neuer Typ von glykoengineered Anti-CD20 monoklonalen Antikörper, der auf das einzigartige Epitop von CD20-Antigen auf reifen B-Lymphozyten abzielt. Dieses Epitop unterscheidet sich von vielen monoklonalen CD20-Antikörpern, darunter Ofatumumab, Ocrelizumab / Rituximab, Obinutuzumab (GA101).

Derzeit befindet sich Ublituximab in der klinischen Phase-III-Entwicklung zur Behandlung von Multipler Sklerose (MS) und chronischer lymphatischer Leukämie (CLL).

Umbralisib ist ein dual wirkender Inhibitor von Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) und Caseinkinase 1 (CK-1), der es ermöglichen kann, einige der Toleranzprobleme im Zusammenhang mit den PI3K-Inhibitoren der ersten Generation zu überwinden. Phosphatidylinositol-3 Kinase (PI3K) ist eine Klasse von Enzymen, die an verschiedenen zellulären Funktionen wie Zellproliferation und Überleben, Zelldifferenzierung, intrazellulärer Transport und Immunität beteiligt sind. PI3K hat vier Subtypen (, , , , und , , und , von denen der Subtyp stark in Zellen hämatopoetischen Ursprungs exprimiert wird, die häufig mit dem B-Zell-assoziierten Lymphom assoziiert sind.

Umbrasib hat eine nanomolare Potenz gegen den Subtyp von PI3K und eine hohe Selektivität gegenüber den Subtypen . Umbralisib hemmt auch eindeutig Caseinkinase 1-A (CK1-), die eine direkte Anti-Krebs-Wirkung haben kann, und kann auch ModulatT-Zell-Aktivität im Zusammenhang mit immunvermittelten unerwünschten Ereignissen zuvor bei PI3K-Inhibitoren beobachtet.

Die derzeit zugelassenen PI3K-Inhibitoren sind mit autoimmunitätsvermittelter Toxizität wie Hepatotoxizität, Lungentoxizität und Kolitis verbunden. Im Vergleich zu den zugelassenen PI3K-Inhibitoren können die spezifischen Unterschiede von Umbralisib, seine einzigartige hemmende Wirkung auf CK1-- und seine einzigartige und patentierte chemische Struktur differenzierte Eigenschaften in der PI3K-Inhibitorklasse aufweisen.

Im Januar dieses Jahres begann TG, einen neuen Arzneimittelantrag (NDA) bei der US FDA einzureichen, um eine beschleunigte Zulassung von Umbralisib für Patienten mit zuvor behandeltem Marginalzonen-Lymphom (MZL) und follikulärem Lymphom (FL) zu beantragen.

Zuvor hat die FDA vier Orphan-Arzneimittel-Qualifikationen (ODD) für Umbralisib gewährt, einschließlich FL und alle drei MZLs (Lymphknoten, Extralymphknoten und Milz MZL). Darüber hinaus gewährte die FDA Umbralisib eine bahnbrechende Arzneimittelqualifikation (BTD) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem MZL, die zuvor mindestens eine Anti-CD20-Therapie erhalten hatten.