Der AstraZeneca-Kinase-Inhibitor Koselugo (Selumetinib) hat eine signifikante Wirkung und schrumpft das Tumorvolumen weiter

Kürzlich zielte das offene Label II von AstraZeneca auf das Krebsmedikament Koselugo (Selumetinib) zur Behandlung des symptomatischen, nicht resezierbaren plexiformen Neurofibroms (PN) bei pädiatrischen Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 (NF 1) ab Die SPRINT Stratum 1 -Studie (NCT0 1 362803) wurde online im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht. Der Titel des Artikels lautet: Selumetinib bei Kindern mit inoperablen plexiformen Neurofibromen.

NF 1 ist eine genetisch bedingte Erkrankung des Nervensystems, bei der Tumore auf Nerven wachsen. Diese Tumoren (plexiformes Neurofibrom) können überall am Körper wachsen, einschließlich im Gesicht, in den Gliedmaßen, um die Wirbelsäule und in Bereichen im Körper, die Organe beeinflussen können. Die häufigsten Symptome im Zusammenhang mit Neurofibromatose sind Entstellung, motorische Dysfunktion und Schmerzen. Daten aus der SPRINT Stratum 1 -Studie zeigen, dass die Behandlung mit Koselugo erhebliche klinische Vorteile für Patienten hat, die das Tumorvolumen weiter reduzieren, Schmerzen lindern, die tägliche Funktion verbessern und die allgemeine gesundheitsbezogene Lebensqualität verbessern können.

Koselugo ist ein neuartiger oraler Kinasehemmer, der Mitte April dieses Jahres von der US-amerikanischen FDA zugelassen wurde. Es wird bei pädiatrischen Patienten mit Neurofibromatose Typ {{1} (NF 1) im Alter von 2 Jahren oder älter zur Behandlung von NF 1 -bedingter symptomatischer und inoperabler Plex-Neurofibromatose angewendet (PN). Es ist erwähnenswert, dass Koselugo das erste von der US-amerikanischen FDA zugelassene Medikament zur Behandlung von NF 1 ist. Zuvor hatte Koselugo die Orphan Drug Qualification (ODD) und die Breakthrough Drug Qualification (BTD) für die Behandlung von NF 1 erhalten. Koselugo ist ein Kinasehemmer, dh er wirkt über Schlüsselenzyme und verhindert so das Wachstum von Tumorzellen.

Plexus-Neurofibrom (PN) (Bildquelle: cancerworld.info)

NF 1 ist eine seltene Krankheit, die schwächend und fortschreitend ist und häufig zu Entstellungen führt. Diese Krankheit beginnt normalerweise früh im Leben und wird durch Mutationen oder Defekte in bestimmten Genen verursacht. NF 1 wird normalerweise früh in der Kindheit diagnostiziert. NF 1 tritt bei etwa einem von 3 000 Babys auf und ist gekennzeichnet durch Veränderungen der Hautfarbe (Pigmentierung), Nerven- und Knochenschäden sowie das Risiko, im Laufe des Lebens gutartige und bösartige Tumoren zu entwickeln. {{ 3}} 0% bis 50% der Patienten mit NF 1 haben ein oder mehrere plexiforme Neurofibrome (PN). Die Hauptbehandlung für PN ist die chirurgische Resektion. Leider sind viele Patienten aufgrund der Lage oder des Volumens dieser Tumoren nicht für eine Operation geeignet. Darüber hinaus tritt NP normalerweise nach einer optimalen chirurgischen Resektion erneut auf und stellt daher einen wichtigen Bereich dar, in dem die medizinischen Bedürfnisse nicht erfüllt werden.

Die SPRINT Stratum 1 -Studie wurde vom Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) des National Cancer Institute (NCI) gesponsert. An der Studie nahmen 50 pädiatrische Patienten teil (Durchschnittsalter 10. 2 Jahre, Bereich: {{4}. 5-17. 4). Diese Kinder hatten NF 1 und eine nicht funktionsfähige PN (definiert als PN, die nicht vollständig entfernt werden kann, aber kein ernstes Risiko für den Patienten darstellt). Die häufigsten Symptome im Zusammenhang mit Neurofibromatose sind Entstellung (4 4 Fälle), motorische Dysfunktion (33 Fälle) und Schmerzen (26 Fälle). In der Studie nahmen die Patienten zweimal täglich Koselugo 25 mg / m 2 (zugelassene empfohlene Dosis) ein, bis sich der Zustand verschlechterte oder inakzeptable Nebenwirkungen auftraten. Während des Versuchszeitraums wurden die Veränderungen des Tumorvolumens und der tumorbedingten Krankheitssymptome des Patienten routinemäßig bewertet und die Gesamtansprechrate (ORR) bestimmt, die definiert wurde als: { {4}} - 6 Monate mittels MRT bestätigten vollständige oder teilweise Remission (PN-Tumorvolumenreduktion ≥ 20%).

Auf NEJM veröffentlichte Daten zeigen, dass bis März 29, 2019, 35 von 50 Patienten eine Remission bestätigt hatten, dh die Gesamtremissionsrate (ORR) von Koselugo zweimal Die tägliche orale Monotherapie betrug 70% (n= 35 / 50), alle Patienten haben eine partielle Remission (PR). Von den 35 Patienten mit bestätigter Remission zeigten 28 (80%) eine anhaltende Remission (Remissionsdauer ≥ 1 Jahr). In Ergänzung,

In der Studie wurden auch die Auswirkungen von Koselugo auf andere klinische Ergebnisse bewertet, einschließlich Veränderungen bei PN-bedingten Defekten, Symptomen und Funktionsstörungen. Trotz der geringen Stichprobengröße der Patienten, die jede PN-bedingte Morbidität (wie Defekte, Schmerzen, Kraft- und Mobilitätsprobleme, Atemwegskompression, Sehstörungen und Blasen- oder Darmfunktionsstörungen) beurteilen, treten PN-bedingte Mängel, Symptome und Funktionen während der Behandlung auf Der Schaden zeigte ebenfalls eine Verbesserung.

Insbesondere: Nach dem 1 Jahr der Behandlung verringerte sich der vom Patienten gemeldete Tumorschmerzintensitätswert um durchschnittlich 2 Punkte, was als klinisch signifikante Verbesserung angesehen wird. Darüber hinaus die täglichen Funktionen (38% bzw. 50%) und die allgemeine gesundheitsbezogene Lebensqualität (48% bzw. 58%) sowie die Kraft (56%) und Bewegungsumfang (38%) in Kinder- und Elternberichten. Im Ergebnis wurde auch eine Verbesserung der klinischen Signifikanz beobachtet.

Bei einem 3-Jahres-Follow-up betrug die progressionsfreie Überlebensrate der Krankheit in der Koselugo-Behandlungsgruppe 84%, verglichen mit 15% in der Kontrollgruppe für Naturgeschichte. Während der Studie brachen 5 Patienten die Behandlung wegen möglicher toxischer Wirkungen im Zusammenhang mit Koselugo ab, und 6 Patienten verschlechterten sich. Die häufigsten toxischen Reaktionen sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, asymptomatischer Anstieg der Kreatinphosphokinase-Spiegel, akneartiger Hautausschlag, Paronychie.

Der pharmazeutische Wirkstoff von Koselugo 0010010 # 39 ist Selumetinib, ein oraler, wirksamer und selektiver MEK 1 / 2 Kinase-Inhibitor. Das NF 1 -Gen codiert Neurofibromin (Neurofibromin), das den RAS / MAPK-Weg negativ reguliert und dabei hilft, das Zellwachstum, die Differenzierung und das Überleben zu kontrollieren. Mutationen im NF 1 -Gen können dazu führen, dass der RAS / RAF / MEK / ERK-Signalweg unreguliert wird, was dazu führen kann, dass Zellen unkontrolliert wachsen, sich teilen und replizieren und Tumorwachstum verursachen. Selumetinib hemmt möglicherweise das Tumorwachstum, indem es das MEK-Enzym auf diesem Weg hemmt. Derzeit wird Selumetinib in klinischen Studien als Monotherapie und in Kombination mit anderen Therapien zur Behandlung mehrerer Tumortypen evaluiert.

Selumetinib wurde von Array BioPharma entdeckt und AstraZeneca wurde in 2003 autorisiert, exklusive globale Rechte an der Verbindung zu erhalten. Im Juli 2018 haben AstraZeneca und Merck eine strategische Zusammenarbeit in der Onkologie geschlossen, um Selumetinib und den PARP-Hemmer Lynparza weltweit gemeinsam zu entwickeln und zu vermarkten. Derzeit führen beide Parteien eine klinische Phase-I / II-Studie (SPRINT) durch, um die potenziellen Vorteile von Selumetinib bei pädiatrischen Patienten mit inoperablen NF1-bedingten plexiformen Neurofibromen (PN) zu untersuchen.

Der Neurofibromatose-Typ 1 (NF 1) ist eine unheilbare genetische Krankheit mit einer Inzidenz von etwa 3, 000 bis 4, 000 bei Säuglingen. Die Krankheit wird durch eine spontane Mutation oder genetische Mutation im NF 1 -Gen verursacht und ist mit vielen Symptomen verbunden, einschließlich weicher Klumpen (subkutane Neurofibrome) auf der Hautoberfläche und in der Haut, Hautpigmentierung (Kaffeemilchplaques). Bei gutartigen Nervenscheidentumoren (plexiforme Neurofibrome [PN]) können auch bei 20% -50% der Patienten Ursachen auftreten. Diese plexiformen Neurofibrome (PN) können Schmerzen, motorische Dysfunktion und Entstellung verursachen.

Bei Menschen mit NF 1 können viele andere Komplikationen auftreten, z. B. Lernschwierigkeiten, Verdrehen und Biegen der Wirbelsäule, Bluthochdruck und Epilepsie. NF 1 erhöht auch das Risiko einer Person 0010010 # 39 für andere Krebsarten, einschließlich bösartiger Tumoren des Gehirns und der peripheren Nervenscheide sowie Leukämie. Die Krankheitssymptome beginnen früh in der Kindheit und variieren stark in ihrer Schwere, was die Lebenserwartung um bis zu 15 Jahre senken kann.

Quelle:Selumetinib bei Kindern mit inoperablen plexiformen Neurofibromen