Eine neue Klasse von hypoglykämischen Medikamenten imeglimin: Ein einzigartiger Mechanismus bietet unbegrenztes Potenzial und wird 2021 eingeführt

Poxel SA ist ein biopharmazeutisches Unternehmen mit Hauptsitz in Lyon, Frankreich, das sich der Entwicklung innovativer Therapien zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen wie Typ-2-Diabetes und alkoholfreier Steatohepatitis (NASH) widmet. Vor kurzem gab das Unternehmen auf der 56. Jahrestagung der Europäischen Vereinigung für Diabetes (EASD) die Ergebnisse von zwei Phase-3-Studien (TIMES 2, TIMES 3) des neuen oralen hypoglykämischen Arzneimittels Imeglimin zur Behandlung von Typ-2-Diabetes bekannt. Die Ergebnisse zeigten, dass Imeglimin die primären Endpunkte und Ziele erreichte und eine gute Sicherheit und Verträglichkeit zeigte.

Imeglimin ist ein erstklassiges Medikament mit einem neuen Wirkmechanismus (MOA) gegen mitochondriale Bioenergetik, der Insulinsekretionsstörungen und Insulinsensitivität verbessern kann. Beide sind Schlüsselfaktoren für Typ-2-Diabetes. Imeglimin verfügt über einen einzigartigen doppelten Wirkmechanismus und hat das Potenzial, Typ-2-Diabetes in allen Stadien des aktuellen Behandlungsmodells zu behandeln. Es kann als Monotherapie oder als Ergänzung zu anderen hypoglykämischen Therapien eingesetzt werden.

Im August dieses Jahres reichte der Partner von Poxel GG, Sumitomo Dainippon Pharma (Sumitomo Dainippon Pharma), in Japan einen imeglimin New Drug Application (NDA) ein, der voraussichtlich 2021 für die Vermarktung zugelassen wird. Der Antrag basiert auf Daten aus dem klinischen Entwicklungsprojekt der Phase III TIMES. Das Projekt umfasst drei wichtige Phase-III-Studien (TIMES1, TIMES2, TIMES3), an denen mehr als 1.100 Patienten in Japan beteiligt waren. In diesen Studien beträgt die Imeglimin-Dosis 1000 mg oral zweimal täglich. Die Ergebnisse der Studie bestätigten die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Imeglimin als Monotherapie in Kombination mit den im Handel erhältlichen oralen Hypoglykämika oder Insulinpräparaten zur Behandlung von japanischen Typ-2-Diabetes-Patienten.

imeglimin chemische Struktur (Bildquelle: Wikipedia)

—— ZEIT 2-Studie: Es handelt sich um eine 52-wöchige, offene Phase-3-Parallelgruppenstudie, an der 714 japanische Patienten mit Typ-2-Diabetes teilnahmen, um die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von Imeglimin zu bewerten. In dieser Studie wurde Imeglimin oral (1000 mg, zweimal täglich) als Einzelwirkstoff verabreicht oder mit vorhandenen hypoglykämischen Arzneimitteln kombiniert, einschließlich eines DPP-4-Inhibitors, eines SGLT2-Inhibitors und eines A-Biguanid-Medikaments, eines Sulfonylharnstoff-Medikaments, eines Glinids Arzneimittel, ein α-Glucosidase-Inhibitor, ein Thiazolidin-Arzneimittel und ein Injektions-GLP1-Rezeptoragonist.

Das EASD-Treffen berichtete über detaillierte Daten zur kombinierten Behandlungsgruppe von Imeglimin und anderen oralen Hypoglykämika. Die Ergebnisse zeigten, dass am Ende der 52-wöchigen Behandlung die Veränderungen von HbA1c in jeder Kombinationsbehandlungsgruppe gegenüber dem Ausgangswert waren: DPP-4-Inhibitor (-0,92%), Thiazolidindion (-0,88%), α-Glucosid-Enzyminhibitoren (- 0,85%), Gliclades (-0,70%), Metformin (ein Biguanid, -0,67%), SGLT2-Inhibitoren (-0,57%), Sulfonylharnstoff (-0,56%). Als Monotherapie mit Imeglimin betrug die Veränderung von HbA1c gegenüber dem Ausgangswert (-0,46%). Angesichts der Tatsache, dass DPP-4-Inhibitoren auf dem japanischen Markt eine führende Position einnehmen und etwa 80% der Patienten mit Typ-2-Diabetes diese Art der medikamentösen Behandlung erhalten, ist die bemerkenswerte Wirksamkeit, die bei der kombinierten Anwendung von Imeglimin- und DPP-4-Inhibitoren beobachtet wird, sehr hoch auffällig.

Die Ergebnisse der Studie verstärken die differenzierten Eigenschaften von Imeglimin weiter und zeigen, dass Imeglimin einen doppelten Mechanismus zur Erhöhung der Insulinsekretion und zur Verbesserung der Insulinsensitivität aufweist und in Kombination mit Arzneimitteln mit komplementären Wirkmechanismen eine erhöhte Wirksamkeit zeigt. In dieser Studie zeigte Imeglimin eine gute Sicherheitstoleranz und stimmte mit früheren Studien überein.

——ZEIT 3-Studie: Es handelt sich um eine 16-wöchige, doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studie mit einer offenen Expansionsperiode von 36 Wochen. Die Studie umfasste insgesamt 215 japanische Patienten mit Typ-2-Diabetes, die eine Insulintherapie mit schlecht kontrolliertem Blutzuckerspiegel erhielten, und bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit von Imeglimin in Kombination mit Insulin. Der primäre Endpunkt der Studie war die Veränderung des glykosylierten Hämoglobins A1c (HbA1c) gegenüber dem Ausgangswert in der 16. Behandlungswoche.

Die Ergebnisse zeigten, dass Imeglimin in Kombination mit einer Insulintherapie in der doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Phase einen signifikanten hypoglykämischen Effekt zeigte: In der 16. Behandlungswoche im Vergleich zur Placebo + -Insulintherapiegruppe HbA1c im Imeglimin Die + Insulintherapiegruppe war signifikant niedriger als der Ausgangswert (das Placebo-bereinigte HbA1c weist eine durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -0,60% auf), und die Daten weisen einen statistisch signifikanten Unterschied auf (p< 0,0001)="" und="" erreichten="" den="" primären="" endpunkt="" der="">

In der offenen Expansionsperiode erhielten 208 Patienten, die die 16-wöchige Doppelblindperiode abgeschlossen hatten, 36 Wochen lang orales Imeglimin (1000 mg, zweimal täglich) und Insulintherapie. Am Ende der offenen Expansionsperiode war die beobachtete Abnahme von HbA1c: (1) Patienten, die 52 Wochen lang Imeglimin- und Insulintherapie erhielten (16 Wochen lang Imeglimin + Insulintherapie, Imeglimin + Insulintherapie für 36 Wochen) von Ausgangswert auf -0,64% geändert; (2) Bei Patienten, die in den letzten 36 Wochen Imeglimin und Insulin erhalten hatten (Placebo + Insulin für 16 Wochen, Imeglimin + Insulin für 36 Wochen), betrug die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert -0,54%.

Insgesamt wurde beobachtet, dass Imeglimin während 52 Wochen eine günstige Sicherheit und Verträglichkeit aufweist. Während der ersten 16 Wochen einer doppelblinden, placebokontrollierten Behandlung war die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen (TEAE) während der Behandlung ähnlich wie bei der Placebogruppe. Während des 36-wöchigen Verlängerungszeitraums stimmten Sicherheit und Verträglichkeit mit dem ersten Teil der Studie überein. Es trat kein schwerwiegendes Hypoglykämieereignis auf, und die meisten berichteten Hypoglykämieereignisse waren mild.

Imeglimin gehört zu einer neuen Klasse oraler chemischer Präparate namens Glimine. Es ist das erste Kandidatenprodukt dieser Wirkstoffklasse, das in die klinische Entwicklung eintritt. Es hat einen einzigartigen Wirkmechanismus, zielt auf die Bioenergetik der Mitochondrien ab und ist das einzige, das gleichzeitig auf ein orales hypoglykämisches Medikament abzielen kann, das in allen drei Schlüsselorganen (Leber, Muskel und Bauchspeicheldrüse) für die Glukosehomöostase wirkt.

Es wurde nachgewiesen, dass Imeglimin den Blutzucker senkt, indem es die Insulinsekretion erhöht, die Insulinsensitivität verbessert und die Glukoneogenese hemmt. Dieser Wirkungsmechanismus kann auch eine endotheliale Dysfunktion und eine diastolische Dysfunktion verhindern und hat eine schützende Wirkung auf durch Diabetes verursachte mikrovaskuläre und makrovaskuläre Defekte. Darüber hinaus hat Imeglimin auch eine potenzielle Schutzwirkung auf das Überleben und die Funktion von β-Zellen.

Dieser einzigartige Wirkmechanismus bietet Imeglimin ein unbegrenztes Potenzial zur Behandlung von Typ-2-Diabetes in fast allen Stadien des aktuellen hypoglykämischen Behandlungsmodells, einschließlich als Monotherapie oder als Zusatztherapie zu anderen hypoglykämischen Arzneimitteln.

Poxel und Sumitomo Pharmaceuticals haben im Oktober 2017 eine strategische Partnerschaft geschlossen, um Imeglimin zur Behandlung von Typ-2-Diabetes in Japan, China, Südkorea und neun weiteren südostasiatischen und ostasiatischen Ländern zu entwickeln und zu vermarkten. Im Februar 2018 unterzeichneten Roivant Sciences und Poxel eine Vereinbarung über 650 Mio. USD zur Entwicklung und Vermarktung von Imeglimin auf Märkten außerhalb der oben genannten Länder und Regionen, einschließlich der USA und der Europäischen Union. Derzeit planen Metavant Sciences und Poxel, Unternehmen unter Roivant Sciences, klinische Phase-III-Projekte in den USA und der Europäischen Union durchzuführen.