Eine neue Generation von Tyrosin-Kinase-Inhibitor Repotrectinib: Gesamtremissioniumrate von 93%!

Zai Labs Partner Turning Point Therapeutics gab kürzlich das gezielte Anti-Krebs-Medikament Repotrectinib für die Lungenkrebsregistrierung Phase 2 Trident auf der 21. World Lung Cancer Conference (WCLC) Online-Konferenz bekannt, die von der International Association for Lung Cancer Research im Jahr 2020 veranstaltet wurde -1 Aktualisierte Halbzeitergebnisse der Studie. Die Studie wurde bei ROS1-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkrebspatienten (NSCLC) durchgeführt, die zuvor keinen Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI-Erstbehandlung) erhalten hatten, und die Wirksamkeit und Sicherheit von Repotrectinib werden bewertet.

Insgesamt wurden 15 Patienten in den Phase-2-Teil der Studie aufgenommen. Die vorläufige Wirksamkeitsanalyse ergab, dass die durch die ärztliche Beurteilung bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) 93 % betrug (95%CI: 68-100); im Phase-1-Teil (Dosis gleich oder der bestätigte ORR war 91% (95% CI: 71-99) bei 22 Patienten mit höher als die Dosis von Phase 2) und Phase 2.

Mohammad Hirmand, Chief Medical Officer von Turning Point Therapeutics, sagte: "Diese aktualisierten Daten bestätigen unsere Überzeugung, dass Repotrectinib das Potenzial hat, die beste Behandlungsoption für Patienten mit ROS1-positivem TKI für die Erstbehandlung von fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs zu werden. Bisher haben wir etwa 40 Patienten mit ROS1-positivem TKI in einer Dosis, die der Phase-2-Dosis entspricht oder höher ist, wurden in die Phasen-1- und Phase-2-Teile der TRIDENT-1-Studie aufgenommen. Nach unserer Datenaktualisierung im vergangenen August ist die Anzahl der eingeschriebenen Patienten ermutigend Wir freuen uns auf ein Treffen des Typs B mit der FDA in der ersten Hälfte dieses Jahres, um den nächsten Schritt der Repotrectinib-Registrierung in dieser Population zu besprechen."

Unter Stichtag 31. Dezember 2020 umfasste die vorläufige Aktualisierung der Wirksamkeit der TRIDENT-1-Studie 22 ROS1-positive, TKI-naive NSCLC-Patienten aus dem Phase-1-Teil der Studie (Dosis gleich oder höher als die Phase-2-Dosis) Und der Phase-2-Teil wurde mindestens 2 Scans nach dem Ausgangswert durchgeführt. Die Remission des Patienten im Phase-2-Teil der Studie wurde durch die Beurteilung des Arztes bestimmt. Das mittelfristige Sicherheitsupdate umfasst insgesamt 185 Patienten aus Phase 1 und Phase 2 Der Studie, die den 30. Oktober 2020 als Stichtag verwenden.

Von den 15 Patienten, die in einer Phase-2-Teilbehandlung behandelt wurden, erreichten 14 Patienten einen bestätigten ORR von 93% (95% CI: 68-100). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts wurde noch ein Nicht-Responder behandelt, sein Zustand war stabil und das Tumorvolumen wurde um 13% reduziert. Darüber hinaus hatte von den 14 Patienten, die zum Stichtag der Daten eine teilweise Remission (PR) erreichten, 1 Fall eine bestätigte vollständige Remission (CR).

Die Dauer der Remission beträgt 1,3+ bis 7,4+ Monate, die Behandlungsdauer beträgt 3,7+ bis 10,9+ Monate, und 14 von 15 Patienten werden noch behandelt. Zum Stichtag hatte ein anderer Patient (nicht in der bestätigten ORR-Berechnung enthalten) eine unbestätigte Teilantwort und wurde behandelt und wartete auf einen Diagnosescan. Die bisherige zweistufige Aktualisierungsfrist des Unternehmens endet am 10. Juli 2020. Bei 7 Patienten betrug der bestätigte ORR 86% (95%CI: 42-100).

Von den 22 Patienten, die aus dem Phase-1-Teil und dem Phase-2-Teil zusammengepoolt wurden, befanden sich 20 Fälle in Remission, und der bestätigte ORR betrug 91% (95%CI: 71-99). Unter den 7 Patienten, die Teildosen erhielten, die den Teildosen von Phase 2 entsprachen oder höher waren, betrug die Behandlungsdauer 10,9 bis 37,3 Monate mit einem Median von 30,9 Monaten. Unter ihnen, die Behandlungszeit von 4 Patienten über30 Monate.

Repotrectinib war bei 185 Patienten, die im Teil der Phase 1 und in Phase 2 der Studie behandelt wurden, im Allgemeinen gut verträglich. Die Nebenwirkungen (TEAE) während der Behandlung bei mehr als 15% der Patienten waren Schwindel (58%), Dysphagie (43%), Verstopfung (32%), Dyspnoe (31%), Müdigkeit (27%), Parästhesien (25%), Anämie (22%), Übelkeit (20%) Muskelschwäche (16%). 4 Fälle (2%) Schwindel der Klasse 3 führte keiner der Schwindelgefühle zum Absetzen des Medikaments. Dosisänderungen, die durch TEAE verursacht werden, treten selten auf, einschließlich 18% führt zu einer Dosisreduktion und 9% führt zum Abbruch. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen (TRAE) waren meist Grad 1 oder 2, ohne Grad 4 oder 5.

Die chemische Struktur von Repotrectinib (Bildquelle: selleckchem.com)

Repotrectinib ist eine neue Generation von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), die EFFEKTIV auf ROS1 und TRK A/B/C (kodiert durch NTRK1/2/3-Gen) abzielen kann. Für diejenigen, die keine TKI-Behandlung in Anwendung gebracht haben oder Patienten haben, die eine TKI-Therapie in Anwendung haben, haben therapeutisches Potenzial. Im Großraum China gibt es jedes Jahr mehr als 700.000 neu diagnostizierte Lungenkrebspatienten. Als onkogener Antrieb Genveränderung, ROS1 Rearrangement macht etwa 2%-3% der Patienten mit fortgeschrittenen NSCLC, und NTRK Genfusion macht etwa 0,5% der Patienten mit anderen fortgeschrittenen soliden Tumoren.

Im Juli 2020 unterzeichneten Zai Lab und Turning Point Therapeutics eine exklusive Lizenzvereinbarung zur Förderung der Entwicklung und Kommerzialisierung von Repotrectinib in Großchina (Festland China, Hongkong, Macau und Taiwan). Gemäß den Bedingungen der Vereinbarung wird Zai Lab das ausschließliche Recht erhalten, Repotrectinib in Großchina zu entwickeln und zu vermarkten, und Turning Point Therapeutics erhält einen Barvorschuss von 25 Millionen US-Dollar und ist für eine potenzielle Entwicklung und Entwicklung von bis zu 151 Millionen US-Dollar in Frage gekommen. Registrierung und Meilensteinzahlungen basierend auf Verkäufen. Darüber hinaus wird Zai Lab Turning Point-Gebühren auf der Grundlage des jährlichen Nettoumsatzes von Repotrectinib in Großchina zahlen.

Laut der damaligen Ankündigung wird Zai Lab weitere Forschungszentren für die klinische Phase-2-Registrierungsstudie TRIDENT-1 mit Repotrectinib ins Leben rufen. Die Studie rekrutiert derzeit ROS1-positive fortgeschrittene nicht-kleinzellige Lungenkrebspatienten (NSCLC) und NTRK-Genfusions-positive solide Tumorpatienten in 11 Ländern und Regionen.

Die Daten der Trident-1-Studienphase I ab 22. Juli, 2019 zeigt, dass die Wirksamkeit von Repotrectinib bei Patienten mit ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC, die noch keine TKI-Behandlung erhalten haben, das Potenzial haben wird, das best-in-class-Produkt zu werden: Die Gesamtremissionsrate (ORR) erreichte 91 %, die mediane Ansprechdauer (DOR) betrug 23,1 Monate, das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 24,6 Monate. und insgesamt gut verträglich.

In China gibt es derzeit nur eine zugelassene zielgerichtete Therapie für Patienten mit fortgeschrittenem ROS1-positivem Lungenkrebs-Crizotinib (Xalkori, Pfizer-Produkt). Obwohl das Medikament eine bestimmte Wirkung hat, werden Patienten unweigerlich Resistenzen entwickeln. Es besteht nach wie vor ein großer unerfüllter Bedarf an DerBehandlung von ROS1-positiven Lungenkrebspatienten. Die vorläufigen Daten von Repotrectinib zeigen eine gute Wirksamkeit und Sicherheit. Wenn die Zulassung, Repotrectinib kann eine der Standard-Behandlungen für Patienten mit ROS1-positive m/scLC in China werden.