Amgens gezieltes Krebsmedikament Sotorasib wird von der US-amerikanischen FDA vorrangig geprüft

Amgen gab kürzlich bekannt, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) einen neuen Arzneimittelantrag (NDA) für das gezielte Krebsmedikament Sotorasib (AMG 510) angenommen und eine Prioritätsprüfung erteilt hat, bei der es sich um einen KRASG12C-Inhibitor handelt. Es wird zur Behandlung von Patienten mit KRAS G12C-Mutation, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) angewendet, die zuvor mindestens eine systemische Therapie erhalten und von der FDA zugelassen haben. Laut der Prioritätsprüfung ist das&von Sotorasib NDA "Prescription Drug User Fees Act GG"; Das Zieldatum (PDUFA) ist der 16. August 2021, 4 Monate kürzer als der Standardprüfungszeitraum.

Anfang Dezember 2020 erteilte die FDA die Sotorasib Breakthrough Drug Qualification (BTD) und die Real-Time Oncology Review Qualification (RTOR). Ende Januar 2021 wurde Sotorasib vom Center for Drug Evaluation (CDE) der National Medical Products Administration (NMPA) in China mit der Arzneimittelkennzeichnung Breakthrough Therapy ausgezeichnet. Dies ist das erste Mal, dass Amgen ein&"Durchbruchstherapie-Medikament GG" eingereicht hat. Zertifizierungsantrag in China, und es ist auch das erste&"Durchbruchstherapie-Medikament GG"; Zertifizierungsantrag seit dem Erreichen einer strategischen Zusammenarbeit mit BeiGene.

Amgen hat die NDA von Sotorasib am 16. Dezember 2020 bei der US-amerikanischen FDA eingereicht. Derzeit evaluiert die Agentur die NDA im Rahmen des RTOR-Pilotprojekts. Das RTOR-Projekt zielt darauf ab, einen effektiveren Überprüfungsprozess zu untersuchen, um sicherzustellen, dass Patienten so schnell wie möglich eine sichere und wirksame Behandlung erhalten. Im Dezember 2020 reichte Amgen einen Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAA) bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) ein. Darüber hinaus reichte Amgen im Januar 2021 MAA in Australien, Brasilien, Kanada und dem Vereinigten Königreich ein.

Sotorasib ist der erste KRAS G12C-Hemmer, der in die klinische Entwicklung eintritt. Jetzt hat das Medikament das Potenzial, die erste gezielte Therapie zu sein, die für die Behandlung fortgeschrittener NSCLC-Patienten mit KRAS G12C-Mutationen zugelassen ist. In den Vereinigten Staaten tragen ungefähr 13% der NSCLC-Patienten die KRAS G12C-Mutation und sind mit schwerwiegenden ungedeckten medizinischen Bedürfnissen konfrontiert.

Die Marketinganwendung von Sotorasib basiert auf den positiven Ergebnissen einer Kohorte fortgeschrittener NSCLC-Patienten in der Phase-II-CodeBreaK-100-Studie, die nach einer Chemotherapie und / oder Immuntherapie Fortschritte gemacht haben. Die vollständigen Ergebnisse der Studie wurden auf der Online-Sitzung der 21. Weltkonferenz für Lungenkrebs (WCLC) im Jahr 2020 bekannt gegeben. Die Daten zeigen Folgendes: KRAS, das zuvor eine Chemotherapie und / oder PD-1 / PD-L1-Immuntherapie zur Behandlung der Behandlung erhalten hat Fortschreiten der Krankheit Bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit G12C-Mutationen zeigte Sotorasib eine lang anhaltende Antitumoraktivität sowie positive Nutzen- und Risikomerkmale: Die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) betrug 37,1%, die Krankheitskontrollrate (DCR) 80,6 % und die mediane Ansprechdauer (DOR) betrug 10 Monate, und das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 6,8 Monate. Die explorative Analyse zeigte, dass in einer Reihe von Biomarker-Untergruppen ermutigende Tumorreaktionen auf Sotorasib beobachtet wurden, darunter Patienten mit negativer oder geringer PD-L1-Expression und Patienten mit STK11-Mutationen. Diese Co-Mutation ist mit der schlechten Prognose von NSCLC-Patienten verbunden, die Checkpoint-Inhibitoren und Chemotherapie erhalten.

Derzeit führt Amgen eine globale randomisierte, positiv kontrollierte Phase-3-Studie (CodeBreaK 200) durch, in der Sotorasib mit der Docetaxel-Chemotherapie bei Patienten mit KRAS G12C-mutiertem NSCLC verglichen wird.

Chemische Struktur von Sotorasib (AMG510) (Bildquelle: selleck.cn)

KRAS G12C ist die häufigste KRAS-Mutation bei NSCLC. In den Vereinigten Staaten haben etwa 13% der NSCLC-Adenokarzinom-Patienten KRAS G12C-Mutationen, und etwa 25.000 neue Patienten werden jedes Jahr als NSCLC mit KRAS G12C-Mutationen diagnostiziert. Für Patienten mit KRAS G12C-mutiertem NSCLC, bei denen die Erstbehandlung fehlgeschlagen ist, sind die Behandlungsmöglichkeiten sehr begrenzt und es besteht ein sehr hoher ungedeckter medizinischer Bedarf. Für KRAS G12C-Mutanten-NSCLC-Patienten der zweiten Wahl ist der derzeitige Behandlungseffekt nicht ideal, die Remissionsrate beträgt 9 bis 18% und das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) beträgt nur etwa 4 Monate.

KRAS ist eines der ersten entdeckten Onkogene. Seine Mutationen sind in etwa einem Viertel der menschlichen Tumoren vorhanden. Es ist eines der klarsten Ziele auf dem Gebiet der onkologischen Arzneimittelentwicklung. Leider konnte KRAS trotz der vielversprechenden Aussichten lange Zeit fast nicht mehr erobern. Dies liegt daran, dass das Protein eine merkmalslose, nahezu kugelförmige Struktur ohne offensichtliche Bindungsstellen ist und es schwierig ist, ein Zielbindungsprotein zu synthetisieren. Und hemmen den Wirkstoff. Gegenwärtig ist KRAS zum Synonym für das&"nicht in der Lage,&zu medikamentieren" geworden. Ziel im Bereich der onkologischen Arzneimittelforschung und -entwicklung.

Sotorasib (AMG 510) ist einer der ersten niedermolekularen Inhibitoren, die erfolgreich auf KRAS abzielten und in die klinische Entwicklung des Menschen eintraten. Es kann auf das KRAS-Protein abzielen, das die G12C-Mutation trägt. Sotorasib hemmt spezifisch und irreversibel seine Pro-Proliferationsaktivität, indem es das G12C-mutierte KRAS-Protein in einem nicht aktivierten GDP-Bindungszustand blockiert.

Mit der Entwicklung von Sotorasib hat Amgen in den letzten 40 Jahren eine der größten Herausforderungen in der Krebsforschung bewältigt. Sotorasib ist der erste KRASG12C-Hemmer, der die Klinik betritt. Derzeit wird CodeBreaK, das umfangreichste klinische Projekt, in 10 Wirkstoffkombinationen auf 4 Kontinenten weltweit untersucht. In etwas mehr als zwei Jahren hat das CodeBreaK-Projekt auch den tiefgreifendsten klinischen Datensatz erstellt und mehr als 600 Patienten mit 13 Tumortypen untersucht.