Amgen Sotorasib hat eine starke Wirksamkeit bei der Behandlung von mutiertem KRAS G12C-Lungenkrebs (NSCLC)

Amgen gab kürzlich die Ergebnisse der klinischen Phase-2-Kohorte für nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) der klinischen Studie CodeBreaK 100 auf der Online-Konferenz der 21. World Lung Cancer Conference (WCLC) bekannt, die von der International Association for the Study of Lung Cancer veranstaltet wird. Insgesamt 126 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit KRAS G12C-Mutation wurden in diese Kohorte aufgenommen. Vor der Studie entwickelten sich 81% der Patienten nach einer platinbasierten Chemotherapie und einer PD-1 / L1-Immuntherapie weiter, und die übrigen Patienten entwickelten sich nach einer der Therapien weiter. In dieser Studie nahmen die Patienten Sotorasib oral ein, 960 mg einmal täglich.

Sotorasib ist ein KRASG12C-Inhibitor, der derzeit in den USA und in Europa zur Behandlung von zuvor behandelten erwachsenen Patienten mit KRAS G12C-Mutation, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC geprüft wird. Die auf diesem Treffen angekündigten Ergebnisse stammen aus der ersten abgeschlossenen Phase-2-Schlüsselstudie zu KRASG12C-Inhibitoren bei der Behandlung von NSCLC mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von mehr als einem Jahr (Datenstichtag ist der 1. Dezember 2020, mittlere Nachbeobachtungszeit) -Um Zeit 12,2 Monate).

Die Daten zeigen, dass Sotorasib bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit KRAS G12C-Mutation, die zuvor eine Chemotherapie und / oder PD-1 / PD-L1-Immuntherapie zur Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC erhalten haben, eine dauerhafte Antitumoraktivität und positive Vorteile aufweist. Risikomerkmale: bestätigtes Ziel Die Ansprechrate (ORR) betrug 37,1%, die Krankheitskontrollrate (DCR) betrug 80,6% und die mittlere Ansprechdauer (DOR) betrug 10 Monate.

Es ist erwähnenswert, dass Sotorasib der erste KRASG12C-Inhibitor ist, der in einer Phase-2-Studie ein progressionsfreies Überleben (medianes PFS: 6,8 Monate) aufweist, das mit der KRAS G12C-Mutation bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC vergleichbar ist, die zuvor behandelt wurden. Die Ergebnisse der frühen Phase war ich konsequent.

Nach der Behandlung mit Sotorasib erreichten mehr als 80% der Patienten eine Krankheitskontrolle, darunter 3 Fälle vollständiger Remission und 43 Fälle teilweiser Remission. Die median beste Tumorreduktionsrate für alle Remissionspatienten (n=46) betrug 60%. Die mediane Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum Erreichen der objektiven Remission betrug 1,4 Monate.

In der explorativen Analyse wurden in einer Reihe von Biomarker-Untergruppen ermutigende Tumorreaktionen auf Sotorasib beobachtet, darunter Patienten mit negativer oder geringer PD-L1-Expression und Patienten mit STK11-Mutationen. Diese Co-Mutation ist mit der schlechten Prognose von NSCLC-Patienten verbunden, die Checkpoint-Inhibitoren und Chemotherapie erhalten.

Sotorasib hat ein gutes Nutzen-Risiko-Profil und die meisten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAE) sind leicht bis mittelschwer (Grad 1 oder 2) und keine behandlungsbedingten Todesfälle. 25 Patienten (19,8%) entwickelten TRAE 3. Grades, und nur 1 Patient (0,8%) entwickelte TRAE 4. Grades. Die am häufigsten berichteten TRAE (jeder Grad) waren Durchfall (31,0%), Übelkeit (19,0%), erhöhte Alaninaminotransferase (15,1%) und erhöhte Aspartataminotransferase (15,1%). TRAE führte nur dazu, dass 7,1% der Patienten die Behandlung abbrachen.

Dr. David M. Reese, Executive Vice President von Amgen R&und D, sagte: „Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, bei denen die Erstbehandlung fehlgeschlagen ist, haben unter eingeschränkten Behandlungsmöglichkeiten äußerst schlechte Ergebnisse. Amgen hat daran gearbeitet, diese Situation zu ändern. KRA ist das Ziel. Nach 40 Jahren Erforschung durch Wissenschaftler und Forscher auf der ganzen Welt freuen wir uns sehr, dass Sotorasib in dieser rekordverdächtigen Phase-2-Registrierungsstudie erfolgreich eine schnelle, gründliche und dauerhafte Reaktion gezeigt hat. Wir sind stolz darauf, dass Sotorasib das Potenzial hat, die erste gezielte Therapie zu werden, die für diese Patienten zugelassen ist."

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) ist die häufigste Art von Lungenkrebs und macht 80% bis 85% aller Lungenkrebsfälle aus. Die meisten Patienten (66%) haben zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eine fortgeschrittene oder metastatische Erkrankung. KRAS G12C ist eine der häufigsten Treibermutationen bei NSCLC. Etwa 13% der NSCLC-Patienten haben KRAS G12C-Mutationen. Für Patienten mit KRAS G12C-mutiertem NSCLC, bei denen die Erstlinientherapie fehlgeschlagen ist, sind die Zweitlinienbehandlungsoptionen sehr begrenzt und es besteht ein sehr hoher ungedeckter medizinischer Bedarf. Für KRAS G12C-Mutanten-NSCLC-Patienten der zweiten Linie ist die derzeitige Therapie mit einer Remissionsrate von 9 bis 18% und einem mittleren progressionsfreien Überleben (PFS) von nur etwa 4 Monaten nicht wirksam. Derzeit gibt es keine zugelassene KRAS G12C-zielgerichtete Therapie.

Sotorasib ist der erste KRAS G12C-Hemmer, der in die klinische Entwicklung eintritt. Jetzt hat das Medikament das Potenzial, die erste gezielte Therapie zu sein, die für die Behandlung fortgeschrittener NSCLC-Patienten mit KRAS G12C-Mutationen zugelassen ist.

Basierend auf den Ergebnissen der CodeBreaK 100-Studie der NSCLC-Patientenkohorte reichte Amgen im Dezember 2020 bei der US-amerikanischen FDA und der EU-EMA einen Marketingantrag für Sotorasib zur Behandlung von zuvor behandelten KRAS G12C-Mutationen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten erwachsenen NSCLC-Patienten, ein. Seitdem hat das Unternehmen sukzessive Listungsanträge in Australien, Brasilien, Kanada und Großbritannien eingereicht. Derzeit arbeitet das Unternehmen mit globalen Aufsichtsbehörden zusammen, um Patienten so schnell wie möglich mit Sotorasib zu versorgen. Im Dezember 2020 erteilte die US-amerikanische FDA Sotorasib die bahnbrechende Arzneimittelbezeichnung (BTD).

Derzeit führt Amgen eine globale randomisierte, positiv kontrollierte Phase-3-Studie (CodeBreaK 200) durch, in der Sotorasib mit der Docetaxel-Chemotherapie bei Patienten mit KRAS G12C-mutiertem NSCLC verglichen wird.

Chemische Struktur von Sotorasib (AMG510) (Bildquelle: selleck.cn)

KRAS ist eines der ersten entdeckten Onkogene. Seine Mutationen sind in etwa einem Viertel der menschlichen Tumoren vorhanden. Es ist eines der klarsten Ziele auf dem Gebiet der onkologischen Arzneimittelentwicklung. Leider konnte KRAS trotz der vielversprechenden Aussichten lange Zeit fast nicht mehr erobern. Dies liegt daran, dass das Protein eine merkmalslose, nahezu kugelförmige Struktur ohne offensichtliche Bindungsstellen ist und es schwierig ist, eine gezielte Bindungsstelle zu synthetisieren. Und hemmen den Wirkstoff. Gegenwärtig ist KRAS zum Synonym für das&"Non-Drug GG" geworden. Ziel im Bereich der onkologischen Arzneimittelforschung und -entwicklung.

Sotorasib (AMG 510) ist einer der ersten niedermolekularen Inhibitoren, die erfolgreich auf KRAS abzielten und in die klinische Entwicklung des Menschen eintraten. Es kann auf das KRAS-Protein abzielen, das die G12C-Mutation trägt. Sotorasib hemmt spezifisch und irreversibel seine Pro-Proliferationsaktivität, indem es das G12C-mutierte KRAS-Protein in einem nicht aktivierten GDP-Bindungszustand blockiert.

Mit der Entwicklung von Sotorasib hat Amgen in den letzten 40 Jahren eine der größten Herausforderungen in der Krebsforschung angenommen. Sotorasib ist der erste KRASG12C-Hemmer, der die Klinik betritt. Derzeit wird CodeBreaK, das umfangreichste klinische Projekt, in 10 Wirkstoffkombinationen auf fünf Kontinenten der Welt untersucht. In etwas mehr als zwei Jahren hat das CodeBreaK-Projekt auch den bislang tiefsten und größten klinischen Datensatz erstellt und mehr als 700 Patienten mit 13 Tumorarten untersucht.