AstraZeneca Koselugo (selumetinib) steht kurz vor der Zulassung in der Europäischen Union und ist in den Vereinigten Staaten gelistet!

AstraZeneca gab kürzlich bekannt, dass der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) eine positive Bewertung veröffentlicht hat, in der vorgeschlagen wird, dass das gezielte Krebsmedikament Koselugo (Selumetinib) bedingt zugelassen werden sollte. Eine neue Art von oralem Kinase-Inhibitor zur Behandlung von symptomatischem, nicht resezierbarem Plexiform-Neurofibrom (PN) bei pädiatrischen Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 (NF1). Nun werden die Stellungnahmen des CHMP der Europäischen Kommission (EG) zur Überprüfung vorgelegt, die voraussichtlich in den nächsten zwei Monaten eine endgültige Überprüfungsentscheidung treffen wird. Wenn sie zugelassen wird, wird Koselugo das erste Medikament sein, das NF1 in Europa behandelt.

NF1 ist eine schwächende genetische Erkrankung des Nervensystems, mit einer globalen Inzidenz von einem Fall pro 3.000 Menschen. Bei 30-50% der NF1-Patienten tritt der Tumor auf der Nervenscheide (Plexiform-Neurofibrom [PN1]) auf, was klinische Probleme verursachen kann, wie: Entstellung, Atemwegsfunktionsstörung, Sehbehinderung, Blase/Darmfunktionsstörung .

Im April 2020 wurde Koselugo von der US-amerikanischen FDA für die Behandlung von NF1-bezogenen symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen (PN) bei pädiatrischen Patienten mit NF1 im Alter von ≥2 Jahren zugelassen. Es ist erwähnenswert, dass Koselugo ist das erste Medikament von der US FDA für die Behandlung von NF1 zugelassen. Zuvor wurde Koselugo Orphan Drug Designation (ODD) und Breakthrough Drug Designation (BTD) für die Behandlung von NF1 verliehen. Koselugo ist ein Kinase-Hemmer, was bedeutet, dass es durch Schlüsselenzyme wirken kann, um das Wachstum von Tumorzellen zu verhindern.

Die positiven Bewertungen des CHMP basieren auf den Ergebnissen der Phase-II-Studie SPRINT Stratum 1. Dies ist eine Studie, die vom National Cancer Institute (NCI) Cancer Treatment Evaluation Project (CTEP) gesponsert wird. Die relevanten Ergebnisse wurden in der internationalen Fachzeitschrift "New England Journal of Medicine" (NEJM) veröffentlicht, siehe: Selumetinib bei Kindern mit inoperabler Plexiform.

Die Daten zeigen, dass die Koselugo-Monotherapie (mündlich zweimal täglich) erhebliche klinische Vorteile für Die Patienten hat: Sie kann die Tumorgröße kontinuierlich reduzieren, Schmerzen lindern, die tägliche Funktion und die allgemeine gesundheitsbezogene Lebensqualität verbessern. In dieser Studie betrug die objektive Ansprechrate (ORR) der Koselugo-Behandlung 66 %, und 33 von 50 Patienten bestätigten partielle Reaktionen. ORR ist definiert als eine Reduktion des Tumorvolumens um mindestens 20%.

NF1 ist eine seltene Krankheit, die schwächend, progressiv und oft entstellend ist. Diese Krankheit beginnt in der Regel früh im Leben und wird durch Mutationen oder Defekte in bestimmten Genen verursacht. NF1 wird in der Regel in der frühen Kindheit diagnostiziert. NF1 ist bei etwa einem von 3.000 Babys vorhanden, was durch Veränderungen der Hautfarbe (Pigmentierung), Nerven- und Knochenschäden und das Risiko, im Laufe des Lebens gutartige und bösartige Tumore zu entwickeln, gekennzeichnet ist. 30%-50% der Patienten mit NF1 haben ein oder mehrere plexime Neurofibrome (PN). Die Hauptbehandlung für PN ist die chirurgische Resektion. Leider sind viele Patienten aufgrund der Lage oder des Volumens dieser Tumoren nicht für eine Operation geeignet. Darüber hinaus wiederholt sich NP in der Regel nach optimaler chirurgischer Resektion und stellt daher einen wichtigen Bereich unerfüllter medizinischer Bedürfnisse dar.

Die SPRINT Stratum 1 Studie registrierte 50 pädiatrische Patienten (medianes Alter 10,2 Jahre, Bereich: 3,5-17,4), diese Kinder hatten NF1 und inoperable PN (definiert als unvollständige Resektion, aber kein ernsthaftes Risiko für den Patienten PN darstellen). Die häufigsten Neurofibromas-bedingten Symptome sind Entstellung (44 Fälle), motorische Dysfunktion (33 Fälle) und Schmerzen (26 Fälle). In der Studie nahmen die Patienten zweimal täglich oral 25 mg/m2 (die zugelassene empfohlene Dosis) von Koselugo ein, bis sich der Zustand verschlechterte oder inakzeptable Nebenwirkungen eintraten. Während der Studie wurden die Tumorvolumenänderungen des Patienten und tumorbedingte Krankheitssymptome routinemäßig bewertet und die Gesamtansprechrate (ORR) ermittelt, die als vollständiges oder teilweises Ansprechen definiert wurde, das durch MRT in 3-6 Monaten bestätigt wurde (PN-Tumorvolumenreduktion ≥ 20%) Anteil der Patienten.

Die auf NEJM veröffentlichten Daten zeigen, dass zum 29. März 2019 35 der 50 Patienten eine Remission bestätigt haben, d. h. die Gesamtremissionrate (ORR) der Koselugo-Oralmonotherapie zweimal täglich 70% (n=35) /50), alle Patienten hatten eine partielle Remission (PR). Von den 35 Patienten mit bestätigter Remission, 28 (80%) nachhaltige Remission (Remissionsdauer ≥ 1 Jahr).

Darüber hinaus bewertete die Studie auch die Auswirkungen von Koselugo auf andere klinische Ergebnisse von Patienten, einschließlich Veränderungen bei PN-bedingten Defekten, Symptomen und Funktionellen Beeinträchtigungen. Obwohl die Stichprobengröße der Patienten, die jede PN-bedingte Morbidität bewerten (wie Defekte, Schmerzen, Kraft- und Mobilitätsprobleme, Atemwegskompression, Sehbehinderung und Blasen- oder Darmfunktionsstörungen), gering ist, sind PN-bedingte Defekte, Symptome und Funktionen während der Behandlung ebenfalls verbessert.

Konkret: Nach 1 Jahr Behandlung sank der von den Patienten gemeldete Tumorschmerzintensitäts-Score um durchschnittlich 2 Punkte, was als klinisch signifikante Verbesserung gilt. Darüber hinaus wurden die tägliche Funktion (38 % bzw. 50 %) und die allgemeine gesundheitsbezogene Lebensqualität (48 % bzw. 58 %) von Kindern und Eltern sowie die Funktionen der Stärke (56 %) und Bewegungsumfang (38%) Im Ergebnis wurden auch klinisch signifikante Verbesserungen beobachtet.

Nach 3 Jahren nach der Nachbeobachtung lag die krankheitsprogressionsfreie Überlebensrate in der Koselugo-Behandlungsgruppe bei 84 %, verglichen mit nur 15 % in der Gruppe zur Kontrolle der Krankheitsgeschichte. Während der Studie brach 5 Patienten die Behandlung aufgrund möglicher toxischer Wirkungen im Zusammenhang mit Koselugo ab, und der Zustand von 6 Patienten verschlechterte sich. Die häufigsten toxischen Reaktionen sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, asymptomatische Erhöhung der Kreatinphosphokinase-Spiegel, Akne-ähnliche Hautausschlag, und Paronychia.

Die molekulare Struktur des pharmazeutischen Wirkstoffs selumetinib von Koselugo (Bildquelle: chemicalbook.com)

Der pharmazeutische Wirkstoff von Koselugo ist Selumetinib, ein oraler, potenter und selektiver MEK1/2 Kinase-Inhibitor. Das NF1-Gen kodiert Neurofibromin (Neurofibromin), das den RAS/MAPK-Signalweg negativ reguliert und hilft, Zellwachstum, Differenzierung und Überleben zu kontrollieren. Mutationen im NF1-Gen können zu einer Dysregulation des RAS/RAF/MEK/ERK-Signalwegs führen, was dazu führen kann, dass Zellen unkontrolliert wachsen, teilen und replizieren und zu Tumorwachstum führen. Selumetinib hemmt potenziell das Tumorwachstum, indem es das MEK-Enzym in diesem Weg hemmt. Derzeit wird Selumetinib als Einzeltherapie evaluiert und mit anderen Therapien zur Behandlung mehrerer Tumorarten in klinischen Studien kombiniert.

Selumetinib wurde von Array BioPharma entdeckt, und AstraZeneca genehmigte die weltweiten Exklusivrechte an der Verbindung im Jahr 2003. Im Juli 2018 erreichten AstraZeneca und Merck eine strategische Onkologiekooperation, um Selumetinib und den PARP-Hemmer Lynparza weltweit gemeinsam zu entwickeln und zu vermarkten. Derzeit führen die beiden Parteien phase I/II klinische Forschung SPRINT durch, um die potenziellen Vorteile von Selumetinib bei pädiatrischen Patienten mit inoperablem NF1-bezogenem Plexiform-Neurofibrom (PN) zu untersuchen.