Der neue orale Kinase-Inhibitor Koselugo von AstraZeneca/Mersk erhält bedingte Zulassung durch die EU!

AstraZeneca und Merck&Amp; Co gab kürzlich bekannt, dass sein zielgerichtetes Krebsmedikament Koselugo (Selumetinib), hat die bedingte Genehmigung der Europäischen Kommission (EC) erhalten. Dieses Medikament ist ein neuer Typ eines oralen Kinasehemmers zur Anwendung bei 3 Jahren und älter1 Pädiatrische Patienten mit Neurofibromatose (NF1) behandeln symptomatische, nicht resezierbare plexiforme Neurofibrome (PN). Diese Zulassung macht Koselugo zum ersten Medikament zur Behandlung von NF1 in Europa. Vor dieser Zulassung war die Operation die einzige Behandlungsoption für die Behandlung von PN bei Kindern mit NF1 in der EU. Diese Zulassung ist ein wichtiger Schritt nach vorn, um die schwächenden Auswirkungen dieser Tumoren zu bekämpfen.

NF1 ist eine schwächende genetische Erkrankung des Nervensystems mit einer weltweiten Inzidenz von einem Fall von 3.000 Menschen. Bei 30-50% der NF1-Patienten tritt der Tumor an der Nervenscheide auf (plexiformes Neurofibrom [PN1]), was zu klinischen Problemen führen kann wie: Entstellung, Atemwegsfunktionsstörung, Sehbehinderung, Blasen-/Darmfunktionsstörung .

Im April 2020 wurde Koselugo von der US-amerikanischen FDA zur Behandlung von NF1-bedingten symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen (PN) bei pädiatrischen Patienten mit NF1 im Alter von 2 Jahren zugelassen. Erwähnenswert ist, dass Koselugo das erste von der US-amerikanischen FDA zugelassene Medikament zur Behandlung von NF1 ist. Zuvor erhielt Koselugo die Orphan Drug Designation (ODD) und die Breakthrough Drug Designation (BTD) für die Behandlung von NF1. Koselugo ist ein Kinasehemmer, was bedeutet, dass es durch Schlüsselenzyme das Wachstum von Tumorzellen verhindern kann.

Diese Zulassung basiert auf den Ergebnissen der Phase-II-Studie SPRINT Stratum 1. Dies ist eine Studie, die vom National Cancer Institute (NCI) Cancer Treatment Evaluation Project (CTEP) gesponsert wird. Die entsprechenden Ergebnisse wurden in der führenden internationalen medizinischen Fachzeitschrift"New England Journal of Medicine" (NEJM), siehe:Selumetinibbei Kindern mit inoperablem Plexiform.

An der SPRINT Stratum 1-Studie nahmen 50 pädiatrische Patienten (mittleres Alter 10,2 Jahre, Spanne: 3,5-17,4) teil, diese Kinder hatten NF1 und eine inoperable PN (definiert als unvollständige Resektion, würde aber kein ernsthaftes Risiko für die PN des Patienten darstellen). Die häufigsten Symptome im Zusammenhang mit Neurofibromen sind Entstellung (44 Fälle), motorische Dysfunktion (33 Fälle) und Schmerzen (26 Fälle). In der Studie nahmen die Patienten zweimal täglich 25 mg/m2 (die zugelassene empfohlene Dosis) Koselugo oral ein, bis sich der Zustand verschlechterte oder inakzeptable Nebenwirkungen auftraten. Während der Studie wurden die Veränderungen des Tumorvolumens und die tumorbedingten Krankheitssymptome des Patienten routinemäßig ausgewertet und die Gesamtansprechrate (ORR) bestimmt, die definiert wurde als vollständiges oder teilweises Ansprechen, bestätigt durch MRT in 3-6 Monaten (PN-Tumorvolumen Reduktion ≥ 20%) den Anteil der Patienten.

Die Daten zeigen, dass die Monotherapie mit Koselugo (oral, zweimal täglich) erhebliche klinische Vorteile für die Patienten hat: Sie kann die Tumorgröße kontinuierlich reduzieren, Schmerzen lindern, die tägliche Funktionsfähigkeit und die allgemeine gesundheitsbezogene Lebensqualität verbessern. In dieser Studie betrug die objektive Ansprechrate (ORR) der Behandlung mit Koselugo 66 %, und 33 von 50 Patienten bestätigten ein partielles Ansprechen. ORR bezeichnet den Anteil der Patienten mit kompletter Remission (Verschwinden der PN) oder partiellen Remission (PR, Tumorvolumenreduktion um mindestens 20 %).

Die aus der längeren Nachbeobachtungszeit der SPRINT Stratum 1-Studie gewonnenen Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten sind eine der Bedingungen für die bedingte Zulassung von Koselugo durch die EU &.

Molekülstruktur des Koselugo-Wirkstoffs Selumetinib

NF1 ist eine seltene Krankheit, die schwächend, fortschreitend und oft entstellend ist. Diese Krankheit beginnt normalerweise früh im Leben und wird durch Mutationen oder Defekte in bestimmten Genen verursacht. NF1 wird normalerweise in der frühen Kindheit diagnostiziert. NF1 ist bei etwa einem von 3.000 Babys vorhanden, was durch Veränderungen der Hautfarbe (Pigmentierung), Nerven- und Knochenschäden und das Risiko, im Laufe des Lebens gut- und bösartige Tumore zu entwickeln, gekennzeichnet ist. 30%-50% der Patienten mit NF1 haben ein oder mehrere plexiforme Neurofibrome (PN). Die Hauptbehandlung der PN ist die chirurgische Resektion. Leider sind viele Patienten aufgrund der Lage oder des Volumens dieser Tumoren nicht für eine Operation geeignet. Darüber hinaus tritt NP in der Regel nach optimaler chirurgischer Resektion wieder auf und stellt daher einen wichtigen Bereich mit ungedecktem medizinischen Bedarf dar.

Der pharmazeutische Wirkstoff von Koselugo istSelumetinib, das ein oraler, potenter und selektiver MEK1/2-Kinase-Inhibitor ist. Das NF1-Gen kodiert für Neurofibromin (Neurofibromin), das den RAS/MAPK-Weg negativ reguliert und hilft, das Zellwachstum, die Differenzierung und das Überleben zu kontrollieren. Mutationen im NF1-Gen können zu einer Fehlregulation des RAS/RAF/MEK/ERK-Signalwegs führen, was zu unkontrolliertem Wachstum, Teilung und Replikation von Zellen sowie zu Tumorwachstum führen kann. Selumetinib hemmt möglicherweise das Tumorwachstum, indem es das MEK-Enzym in diesem Signalweg hemmt. Derzeit wird Selumetinib als Monotherapie evaluiert und in klinischen Studien mit anderen Therapien zur Behandlung mehrerer Tumorarten kombiniert.

Selumetinibwurde von Array BioPharma entdeckt, und AstraZeneca autorisierte 2003 die weltweiten Exklusivrechte an dem Wirkstoff. Im Juli 2018 schlossen AstraZeneca und Merck eine strategische Onkologie-Kooperation zur gemeinsamen Entwicklung und Vermarktung von Selumetinib und dem PARP-Inhibitor Lynparza auf globaler Ebene. Derzeit führen die beiden Parteien die klinische Phase-I/II-Studie SPRINT durch, um den potenziellen Nutzen von Selumetinib bei pädiatrischen Patienten mit inoperablem NF1-assoziiertem plexiformem Neurofibrom (PN) zu untersuchen. Die klinischen Studien von Koselugo&an erwachsenen NF1-PN-Patienten und eine altersgerechte Formulierungsstudie für pädiatrische Patienten sollen noch in diesem Jahr beginnen.