Der PARP-Inhibitor AZD5305 der zweiten Generation von AstraZeneca wird für die klinische Anwendung eingesetzt

Am 6. Juli zeigte die offizielle Website des CDE, dass die klinische Anwendung von AstraZeneca's PARP (hochselektivem PARP1)-Inhibitor der zweiten Generation, AZD5305, von der State Food and Drug Administration akzeptiert wurde.

Seit der Zulassung von Olaparib für BRCA-mutiertes (BRCAm) Ovarialkarzinom im Jahr 2014 wurde eine Vielzahl von PARP-Inhibitoren entwickelt und mit breitem Erfolg. Die Nebenwirkungen der Medikamente schränken jedoch ihre Fähigkeit zur Verwendung in Kombination mit Chemotherapeutika ein.

Die meisten der PARP-Inhibitoren der ersten Generation wurden entwickelt und optimiert, bevor das Konzept des PARP1-DNA-Captures entdeckt wurde. Dies ist der Mechanismus, durch den PARP-Inhibitoren eine synthetische tödliche Wirkung auf BRCam-Zellen ausüben. Da die PARP-Inhibitoren der ersten Generation in der PARP-Familie nicht selektiv optimiert sind, kann dies außerdem zu unerwünschten Nebenwirkungen führen, einschließlich Darmtoxizität durch Tankyrase-Hemmung oder hämatologischer Toxizität durch PARP2-Hemmung.

Daher begannen die Forscher, nach den besten PARP-Inhibitoren der zweiten Generation zu suchen, d. h. unter den anderen 16 Mitgliedern der PARP-Familie sind sie hochselektiv für PARP1 und auch hochwirksame PARP1-DNA-Fallen.

Die Aminosäuresequenzen von PARP1 und PARP2 sind sehr ähnlich und die meisten Reste um die Nicotinamid-Bindungsstelle sind gleich. Es gibt jedoch einige Schlüsselrestunterschiede in der helikalen Domäne als Modulator der Nicotinamid-Bindungstasche. Auf dieser Grundlage erhielt AstraZeneca die Leitsubstanz AZ4554 und durch Strukturoptimierung den Wirkstoffkandidaten AZD5305.

Auf der AACR-Jahrestagung 2021 gab AstraZeneca die präklinischen Daten von AZD5305 bekannt. Der Einzelwirkstoff AZD5305 zeigte in ausgewählten BRCAm-Xenograft- und PDX-In-vivo-Modellen eine hochwirksame und anhaltende Anti-Tumor-Aktivität.