Krebsforschung: Eine fettreiche Ernährung kann Tumore normaler Leberzellen verursachen

Hepatozelluläres Karzinom (HCC) ist die häufigste Form von chronischem Leberkrebs bei Erwachsenen und die häufigste Todesursache bei Patienten mit Leberzirrhose. Es tritt in der Umgebung chronischer Leberentzündungen auf und korreliert stark mit chronischen Virushepatitis-Infektionen (Hepatitis B oder C), Alkohol oder Toxinen (wie Aflatoxin). Bestimmte Krankheiten wie Hämochromatose und α1-Antitrypsin-Mangel können auch das Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms signifikant erhöhen. Fettleibigkeit, Diabetes und die damit verbundene alkoholfreie Steatohepatitis (NASH) sind steigende Risikofaktoren für Hepatozelluläres Karzinom (HCC).

Auf dieser Grundlage führte Professor Sarah-Maria Fendt vom Labor für Zellstoffwechsel und Stoffwechselregulation des VIB-KU-Zentrums für Krebsbiologie das Team dazu, die Stoffwechselreaktion zu charakterisieren, die durch die Verfügbarkeit von hohem Fettgehalt in der Leber vor der Entwicklung der Krankheit verursacht wird . Nach einer kurzfristigen fettreichen Diät zeigten gesunde Mäuse unter anderen Bedingungen eine höhere Glukoseaufnahme in der Leber im Vergleich zu Mäusen mit einer Kontrolldiät, und der Beitrag von Glukose zu den Serin- und Pyruvatcarboxylaseaktivitäten nahm zu. Die zugehörigen Forschungsergebnisse wurden online in der Zeitschrift Cancer Research mit dem Titel&"Fett induziert den Glukosestoffwechsel in nicht transformierten Leberzellen und fördert die Lebertumorentstehung GG" veröffentlicht.

Die Forscher kreuzten fettleibige Irela-Mäuse mit Lysm-Cre-Mäusen, um Mäuse mit einer nicht funktionierenden myeloischen Linie IRE1α zu erzeugen. Zwei Tage alten IRE1α-KO-Mäusen und Wildtyp (WT) -Mäusen wurde Streptozotocin (STZ) subkutan injiziert, und männlichen Mäusen wurde zu Beginn eine Diät mit hohem Fett-, Saccharose- und Cholesterinspiegel (Western Diet, WD) verabreicht . 4 Wochen bis 21 Wochen. Kontrollmyeloide IRE1α-KO- und Wildtyp-Mäuse erhielten PBS-Injektionen und erhielten eine abgestimmte Kontrolldiät. Diese Mäuse wurden auf Fettleibigkeit, Diabetes, NASH und HCC untersucht. Die Lebermakrophagenpopulation wurde durch FACS-getrennte Makrophagen-Subpopulationen durch Durchflusszytometrie und RNA-Sequenzierung bewertet. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die Injektion von STZ und WD zu einer beeinträchtigten Glukosetoleranz, einem fortgeschrittenen NASH mit Fibrose und HCC-Bildung führte. Im Vergleich zu WT-Mäusen zeigten myeloische IRE1α-KOSTZ-Mäuse trotz des ähnlichen Grades an Lebersteatose und -entzündung zu Beginn der WD-Fütterung niedrigere Nüchternblutglukosespiegel, verbesserten die Glukosetoleranz und schwächten sich nach 17 Wochen WD-Fütterung ab. Die Entwicklung von HCC. Die Transkriptomanalyse von WT-Leber-Kupffer-Zellen, Makrophagen und Monozyten ergab die phänotypischen Veränderungen dieser Zellsubtypen während der Entwicklung von NASH-HCC. Leber-Kupffer-Zellen und Makrophagen, die aus Mäusen mit myeloischem IRE1α-Mangel isoliert wurden, zeigten herunterregulierte Wege, die an der Aktivierung des Immunsystems und den Stoffwechselwegen beteiligt sind (nur in Kupffer-Zellen), während Wege, die an der Zellteilung und dem Metabolismus beteiligt sind. Sie sind in Monozyten hochreguliert. Diese Transkriptionsunterschiede werden während der Entwicklung von NASH-HCC abgeschwächt.

Es wurde festgestellt, dass die Injektion von STZ und WD zu einer beeinträchtigten Glukosetoleranz, einem fortgeschrittenen NASH mit Fibrose und HCC-Bildung führte. Im Vergleich zu WT-Mäusen zeigten myeloische IRE1α-KOSTZ-Mäuse trotz des ähnlichen Grades an Lebersteatose und -entzündung zu Beginn der WD-Fütterung niedrigere Nüchternblutglukosespiegel, verbesserten die Glukosetoleranz und schwächten sich nach 17 Wochen WD-Fütterung ab. Die Entwicklung von HCC. Die Transkriptomanalyse von WT-Leber-Kupffer-Zellen, Makrophagen und Monozyten ergab die phänotypischen Veränderungen dieser Zellsubtypen während der Entwicklung von NASH-HCC. Isolierte Leber-Kupffer-Zellen und Makrophagen von Mäusen mit myeloischer IRE1α-Deletion zeigten, dass die mit der Aktivierung des Immunsystems und den Stoffwechselwegen verbundenen Pfade herunterreguliert wurden (nur in Kupffer-Zellen), während die mit der Zellteilung und dem Metabolismus verbundenen Pfade in Monozyten hochreguliert sind.

Weitere Untersuchungen ergaben, dass eine fettreiche Ernährung im Vergleich zur Kontrolldiät von Mäusen, die Leberkarzinogenen ausgesetzt sind, die Bildung von HCC fördern kann. Unabhängig vom Ernährungshintergrund waren die Veränderungen des Glukosestoffwechsels bei allen Mäusetumoren ähnlich wie in den Lebern von Mäusen, die nicht transformiertem Fett ausgesetzt waren. Bei Tumoren mit fettreicher Ernährung und Lebergewebe mit fettfreier Ernährung ohne Tumor sind jedoch bestimmte Lipidtypen erhöht. Diese Befunde deuten darauf hin, dass Fett durch Glukose vermittelte Stoffwechselveränderungen in nicht transformierten Leberzellen induzieren kann, ähnlich wie bei HCC. Palmitatexposition stimuliert die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies und die anschließende Glukoseaufnahme und Laktatsekretion in Leberzellen und Leberkrebszellen.

Die Forscher fanden auch heraus, dass unter der HF / HS-Diät das Auftreten von Leberkrebs stark beschleunigt war, da 85% der L.G6pc - / - Mäuse nach 9 Monaten mehrere Lebertumoren entwickelten, von denen 70% als HCA und 30 klassifiziert wurden % wurden als HCC klassifiziert. Die Entwicklung von Tumoren hängt mit den hochexprimierten malignen Markern von Leberkrebs zusammen, nämlich Alpha-Fetoprotein, Glypican 3 und β-Catenin. Zusätzlich zeigte L.G6pc - / - Leber einen Verlust an Tumorsuppressor. Interessanterweise manifestiert sich die L.G6pc - / - Steatose als entzündungsarmer Zustand, der nicht so offensichtlich ist wie der der Wildtyp-Leber. Dies hängt mit dem Fehlen eines epithelial-mesenchymalen Übergangs und einer Fibrose zusammen, während HCA / HCC in Abwesenheit eines TGF-β1-Anstiegs einen partiellen epithelial-mesenchymalen Übergang zeigt. In HCA / HCC ist die Glykolyse durch die offensichtliche Expression von PK-M2, die Abnahme von mitochondrialem OXPHOS und die Abnahme von Pyruvat in Mitochondrien gekennzeichnet, wodurch das&"Warburg-like GG" bestätigt wird. Phänotyp. Diese metabolischen Veränderungen führen zu einer Verringerung der antioxidativen Abwehrkapazität, Autophagie und chronischem Stress des endoplasmatischen Retikulums in der Leber und den Tumoren von L.G6pc - / -. Interessanterweise wird die Autophagie bei HCA / HCC reaktiviert.