Fintepla (Fenfluramin) beantragte eine neue Indikation in den USA und Europa: die Behandlung des Lennox-Gastaut-Syndroms!

Zogenix ist ein Pharmaunternehmen, das sich der Entwicklung von Behandlungen für seltene Krankheiten verschrieben hat. Vor kurzem gab das Unternehmen bekannt, dass es bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) einen Antrag auf Änderung der Kategorie II für Fintepla (Fenfluramin) lösung zum Einnehmen zur Behandlung von Anfällen im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS), einer hochgradig arzneimittelresistenten Epilepsie im Kindesalter, eingereicht hat. Im Falle einer Genehmigung würde der Antrag die Verwendung von Fintepla in Europa zur Behandlung von LGS ausweiten.

Im November 2021 akzeptierte und gewährte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) die vorrangige Prüfung für Finteplas ergänzenden New Drug Application (sNDA): für die Behandlung von Anfällen im Zusammenhang mit LGS.

In den USA und der EU wurde Fintepla im Juni und Dezember 2020 zur Behandlung von Anfällen im Zusammenhang mit dem Dravet-Syndrom (DS) bei Patienten ≥2 Jahren zugelassen. Fintepla hat zuvor von der US-amerikanischen FDA den Breakthrough Drug Designation (BTD) für die Behandlung von LGS und DS erhalten.

LGS und DS sind zwei seltene und oft katastrophale Epilepsien im Kindesalter, die durch ein frühes Erkrankungsalter, verschiedene Anfallstypen, hohe Anfallshäufigkeit, schwere intellektuelle Beeinträchtigungen und Behandlungsschwierigkeiten gekennzeichnet sind.

Fintepla, eine flüssige Formulierung von niedrig dosiertem Fenfluramin, reduziert die Anfallshäufigkeit durch Modulation der Serotoninrezeptor- und Sigma-1-Rezeptoraktivität (siehe Referenz: Fenfluramin verringert NMDA-Rezeptor-vermittelte Anfälle über seine gemischte Aktivität an Serotonin 5HT2A- und Typ-1-Sigma-Rezeptoren).

LGS ist eine seltene und schwere Form der Epilepsie mit einem hohen Grad an Behandlungsresistenz und lebenslangen Anfällen bei fast allen Patienten. Infolgedessen schränken häufige Stürze und Verletzungen sowie kognitive Beeinträchtigungen die Lebensqualität von Patienten und Pflegekräften ein, selbst unter den derzeitigen Behandlungsschemata. Die Ergebnisse der placebokontrollierten Phase-3-Studie 1601 zeigten, dass die Behandlung mit Fintepla die Anfallshäufigkeit (primärer Endpunkt) und Stürze (wichtiger sekundärer Endpunkt) mit einem günstigen Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil signifikant reduzierte. Im Falle einer Zulassung könnte Fintepla diesen Patienten und Bedürftigen eine wichtige neue Behandlungsoption bieten.

Fenfluramin - Molekulare Strukturformel (Bildquelle: Wikipedia.org)

Neuer Indikationsantrag für Fintepla zur Behandlung von LGS-bedingten Anfällen, basierend auf Daten aus der Studie 1601. Dies ist eine multizentrische globale LGS-Studie mit 2 Teilen: Der erste Teil ist eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Fintepla, das zu den aktuellen antiepileptischen Therapien der Patienten hinzugefügt wird. An der Studie nahmen 263 Patienten im Alter von 2 bis 35 Jahren teil, deren Erkrankung trotz Behandlung mit einem oder mehreren Antiepileptika (AEDs) unkontrolliert war. In der Studie wurden die Patienten in drei Gruppen randomisiert: Fintepla (0,7 mg/kg/Tag, maximale Tagesdosis von 26 mg; n=87), Fintepla (0,2 mg/kg/Tag, n=89) und Placebo (n=87).

Das Durchschnittsalter der eingeschriebenen Patienten betrug 13 Jahre; 29% waren ≥18 Jahre alt, nahmen 1-4 AEDs ein und hatten zuvor durchschnittlich 7 andere AEDs ausprobiert oder abgebrochen. Die mittlere Häufigkeit der Herbstepisoden zu Studienbeginn betrug in jeder Gruppe 77 Episoden pro Monat. Nach der Festlegung einer 4-wöchigen Häufigkeit von Herbstepisoden zu Studienbeginn titrierten randomisierte Patienten ihre Dosis über einen 2-wöchigen Titrationszeitraum, gefolgt von einer 12-wöchigen Erhaltungsperiode mit fester Dosis. Patienten, die Teil 1 abgeschlossen hatten, waren berechtigt, an Teil 2 der klinischen Studie teilzunehmen, einer offenen Erweiterungsstudie, die 12 Monate dauerte, um die langfristige Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Fintepla zu bewerten.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Studie ihren primären Endpunkt erreichte: Fintepla 0,7 mg/kg/Tag war Placebo bei der Verringerung der Häufigkeit von Tropfenanfällen (monatliche Häufigkeit von Stürzen) auf der Grundlage von Veränderungen des Ausgangswerts und der Titrations- und Erhaltungsbehandlungszeiträume überlegen. Mediane Veränderung gegenüber der Baseline-Reduktion: 26,5% vs. 7,8%, p=0,0012) waren die Daten statistisch hoch signifikant. Mittels parametrischer Analyse konnte die mittlere monatliche Häufigkeit von Stürzen in der Fintepla-Behandlungsgruppe (0,7 mg/kg/Tag) im Vergleich zur Placebogruppe (p=0,0034) um 26,5 % reduziert werden. Darüber hinaus zeigte Fintepla (0,7 mg/kg/Tag) auch statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo bei wichtigen sekundären Wirksamkeitsmessungen, einschließlich des Anteils der Patienten mit einer klinisch signifikanten Reduktion (≥50%) der Häufigkeit von Stürzen ( 25,3% vs. 10,3%, p = 0,0165), des Anteils der Patienten, die eine Verbesserung des Clinical Global Improvement Score (CGI-I) gegenüber dem Ausgangswert zeigten (48,8% vs. 33,8%, p=0,0567) und der Anteil der Patienten, die eine signifikante Verbesserung von CGI-I gegenüber dem Ausgangswert zeigten. Anteil der Patienten (26,3% vs. 6,3%, p=0,0007).

Ein weiterer sekundärer Endpunkt der Studie: Die niedrige Dosis von Fintepla (0,2 mg/kg/Tag) reduzierte die Häufigkeit von Stürzen um 13,2 % pro Monat von der Baseline bis zur Behandlung, aber diese Veränderung erreichte keine statistische Signifikanz im Vergleich zu Placebo ( p = 0,0915). Fintepla wurde in der Studie im Allgemeinen gut vertragen, wobei die unerwünschten Ereignisse mit denen übereinstimmten, die in den beiden vorangegangenen Phase-III-Studien des Unternehmens zum Dravet-Syndrom beobachtet wurden.