Die US-amerikanische FDA gewährte Mercks HIF-2α-Inhibitor MK-6482 die bahnbrechende Arzneimittelqualifikation: Behandlung von seltenem Nierenkrebs!

Merck& Co gab kürzlich bekannt, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) dem durch Hypoxie induzierbaren Faktor-2α (HIF-2α) -Inhibitor MK-6482 die bahnbrechende Arzneimittelbezeichnung (BTD) erteilt hat, bei der es sich um Merck& handelt. Co. Onkologie Ein neuer Medikamentenkandidat in der Pipeline für die Behandlung von Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom (ccRCC) im Zusammenhang mit dem Hippel-Lindau-Syndrom (Von-Hippel-Lindau-Krankheit, VHL-Syndrom, VHL-Krankheit). Darüber hinaus erteilte die FDA die MK-6482 Orphan Drug Designation (ODD) zur Behandlung der VHL-Krankheit. Erwähnenswert ist, dass die VHL-Biologieforschung, die zur Entdeckung von HIF-2α führte, 2019 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin erhielt.

BTD ist ein neuer Kanal zur Überprüfung von Arzneimitteln, der 2012 von der FDA eingerichtet wurde, um die Entwicklung und Überprüfung der Behandlung schwerer oder lebensbedrohlicher Krankheiten zu beschleunigen. Es gibt vorläufige klinische Beweise dafür, dass das Arzneimittel den Krankheitszustand im Vergleich zu bestehenden Erkrankungen erheblich verbessern kann therapeutische Medikamente. Neue Medizin. Von BTD erhaltene Medikamente können während des Entwicklungsprozesses eine genauere Anleitung erhalten, einschließlich hochrangiger FDA-Beamter, um sicherzustellen, dass Patienten in kürzester Zeit neue Behandlungsoptionen erhalten.

Orphan Drug bezieht sich auf Medikamente, die zur Vorbeugung, Behandlung und Diagnose seltener Krankheiten verwendet werden. Seltene Krankheiten sind der allgemeine Begriff für eine Klasse von Krankheiten mit extrem geringer Inzidenz, die auch als GG-Orphan Diseases bezeichnet werden." In den Vereinigten Staaten beziehen sich seltene Krankheiten auf Krankheiten mit weniger als 200.000 Patienten. Zu den Anreizen für die Entwicklung von Arzneimitteln für seltene Krankheiten gehören verschiedene Anreize für die klinische Entwicklung, z. B. Steuergutschriften im Zusammenhang mit Kosten für klinische Studien, Ermäßigungen der FDA-Benutzergebühren und klinische Studien. Die Unterstützung der FDA&beim Studiendesign und die 7-jährige Marktexklusivitätsfrist für die zugelassenen Indikationen nach der Vermarktung des Arzneimittels.

Diese BTD- und ODD-Qualifikation basiert auf den Ergebnissen einer klinischen Phase-II-Studie (NCT03401788) zur Bewertung von MK-6482 bei der Behandlung von VHL-verwandten ccRCC-Patienten. Die Daten, die zum ersten Mal auf der ASCO-Jahrestagung 2020 veröffentlicht wurden, zeigten, dass die MK-6482-Monotherapie eine dauerhafte Remission aufwies und die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) 27,9% (17/61; 95% CI: 17,1-40,8) betrug Median Die Remissionsdauer (DOR) wurde nicht erreicht (Bereich: 9,1-39,0 Wochen).

Das VHL-Syndrom ist eine seltene genetische Erkrankung, die mehrere Organe betrifft. Es setzt Patienten einem Risiko für mehrere Krebsarten, einschließlich Nierenzellkarzinom, aus. Krebs ist nach wie vor eine der Haupttodesursachen bei Patienten mit VHL-Syndrom. Derzeit gibt es keinen genehmigten systemischen Behandlungsplan, daher besteht ein dringender Bedarf an neuen Behandlungsoptionen. Die Ergebnisse der oben genannten Phase-II-Studie liefern Hinweise auf die potenziellen Vorteile von MK-6482 und unterstützen weitere Untersuchungen darüber, wie dieser HIF-2α-Inhibitor eine bedeutende Wirkung auf diese Patienten haben kann.

Dr. Scot Ebbinghaus, Vizepräsident für klinische Forschung bei Merck Research Laboratories, sagte: „Die diversifizierte und umfassende Onkologie-Produktlinie von Merck hat sich zum Ziel gesetzt, innovative neue Therapien für Patienten in Not bereitzustellen. Die FDA gewährt diese Qualifikationen der MK-6482-Unterstützung. Das Medikament hat das Potenzial, bei bestimmten Patienten mit VHL-Krankheit auf HIF-2α abzuzielen. Diese Patienten haben derzeit nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten und sind einem Risiko für gutartige Tumoren und eine Vielzahl von Krebsarten einschließlich Nierenzellkarzinom ausgesetzt."

MK-6482 (Bildquelle: medchemexpress.com)

Das VHL-Syndrom ist eine seltene genetisch bedingte Krankheit, von der einer von 36.000 Menschen betroffen ist (200.000 Fälle weltweit, 10.000 Fälle allein in den USA). Patienten mit VHL-Syndrom haben das Risiko, gutartige Gefäßtumoren und eine Vielzahl von Krebsarten einschließlich RCC zu entwickeln. RCC tritt bei bis zu 60% der Patienten mit VHL-Syndrom auf, was die Haupttodesursache bei Patienten mit VHL-Syndrom ist.

Das Nierenzellkarzinom (RCC) ist derzeit die häufigste Art von Nierenkrebs. Ungefähr 9 von 10 Fällen von Nierenkrebs sind RCC, und ungefähr 7 von 10 Fällen von RCC sind klarzelliges Karzinom (ccRCC). Es wird geschätzt, dass 2018 weltweit ungefähr 403.000 Fälle von Nierenkrebs diagnostiziert wurden und ungefähr 175.000 Menschen an der Krankheit starben. Schätzungen zufolge wird es allein in den USA bis 2020 fast 74.000 neue bestätigte Fälle von Nierenkrebs und fast 15.000 Todesfälle aufgrund der Krankheit geben.

Das VHL-Gen ist ein wichtiges Tumorsuppressorgen, und seine Mutation wurde erstmals bei Patienten mit VHL-Syndrom entdeckt. Das VHL-Protein ist ein Tumorsuppressorprotein und seine Inaktivierung kann das durch Hypoxie induzierbare Faktor-2α (HIF-2α) -Protein bei Tumorpatienten abnormal aktivieren. Diese Inaktivierung des VHL-Tumorsuppressorproteins wird bei mehr als 90% der ccRCC-Tumoren beobachtet, was zur Akkumulation und Aktivierung des HIF-Proteins (Hypoxia-Inducible Factor) in Krebszellen führt und fälschlicherweise eine Hypoxie signalisiert, die die Blutgefäße aktiviert und das Tumorwachstum stimuliert.

MK-6482 (früher bekannt als PT2977) ist ein neuer, wirksamer und selektiver oraler HIF-2α-Inhibitor, der HIF-2α hemmen, das Zellwachstum blockieren, die Proliferation blockieren und eine abnormale Blutgefäßbildung verhindern soll. MK-6482 wurde von Petolon Therapeutics entwickelt und Merck erwarb Petolon Therapeutics im Mai 2019 mit einer Anzahlung von 1,05 Mrd. USD und einer Meilensteinzahlung von 1,15 Mrd. USD.

Derzeit wird MK-6482 in mehreren klinischen Studien evaluiert. Neben der Phase-II-Studie zur Behandlung von VHL-verwandtem ccRCC (NCT03401788) enthält der klinische Entwicklungsplan von MK-6482 auch eine Phase-III-Studie zur Behandlung von fortgeschrittenem RCC (MK-6482-005; NCT04195750) Behandlung fortgeschrittener solider Tumoren, einschließlich fortgeschrittener Nierenkrebs-I / Phase-II-Dosiserhöhung und Dosisverlängerungsstudie (NCT02974738).