Wie kann man die chaotische biologische Uhr retten? Wissenschaftler identifizieren potenzielle Medikamente

Internationale Flüge, die Zeitzonen überqueren erfordern die Aufgabe der Durchführung von Nachtschlachten, und ängstliche Nachrichten popt auf dem Telefon vor dem Schlafengehen ... Es gibt zu viele Gründe im Leben, um die Menschen nachts auf dem Laufenden zu halten. Der Schlaf kann nicht einschlafen, das Aufwachen kann nicht aufwachen, die chaotische zirkadiane Uhr ist nicht nur anstrengend, sondern kann auch viele Aspekte wie Stoffwechsel und Immunität beeinflussen, die leicht negative Folgen wie Depressionen, Fettleibigkeit oder Diabetes verursachen können.

Melatonin vom Gehirn abgesondert ist ein Hormon eng verwandt mit dem zirkadianen Rhythmus. Unter normalen Umständen, wie die Nacht kommt, aufgrund der Wahrnehmung von hellen und dunklen Veränderungen in der Umgebung und biologischen Rhythmen im Körper, wird die Sekretion von Melatonin im Gehirn allmählich zunehmen, aktivierung der Melatonin-Rezeptoren im Hypothalamus, so dass die physiologische Funktion und Verhalten und synchronisierte Licht- und Dunkelveränderungen uns beim Einschlafen helfen.

Aus diesem Grund, Melatonin-Rezeptoren werden von Forschern als wichtige Ziele für die Regulierung zirkadianen Rhythmus betrachtet. Wissenschaftler hoffen, Medikamente zu entwickeln, die empfindlich und gezielt auf Melatonin-Rezeptoren wirken, um "die Körperuhr" für Patienten mit Schlafstörungen zu korrigieren.

Kürzlich hat uns eine neue Studie der wissenschaftlichen Fachzeitschrift Nature einen großen Schritt in Richtung dieses Ziels gemacht. Die Forscher nutzten die virtuelle Screening-Technologie des Computers, um die erste Charge von Wirkstoffen auszuwählen, die an melatonin-Rezeptor MT1 mit hoher Selektivität aus einer riesigen Bibliothek von Verbindungen binden können, um die Auswirkungen von natürlichem Melatonin zu simulieren oder auszugleichen. Nach einer Voruntersuchung des "Jetlag"-Tiermodells konnten sie die zirkadiane Uhr von Mäusen umschalten.

Im Frühjahr letzten Jahres veröffentlichte "Nature" zwei Papiere gleichzeitig, die erstmals die dreidimensionale Struktur der beiden menschlichen Melatoninrezeptoren MT1 und MT2 enthüllten. Diese Informationen legten eine wichtige Grundlage für die spätere Entwicklung von Wirkstoffmolekülen.

In dieser Studie, die die dreidimensionale Struktur des Melatonin-Rezeptors MT1 als "Vorlage" verwendete, nutzten Professor Brian Schoichet, pharmazeutischer Chemiker an der University of California, San Francisco (UCSF), und Kollegen virtuelle Moleküle, um die Bindung kleiner Moleküle an Rezeptoren Konformation vorherzusagen, aus einer Bibliothek von mehr als 150 Millionen "On-Demand"-Verbindungen, ausgewählten Ligandenmolekülen mit neuartiger Struktur, die an MT1 binden können.

Als nächstes synthetisierten die Forscher erfolgreich 38 dieser Kandidaten mit hohen Vorhersageergebnissen für Tests. Das Forscherteam um Professor Bryan Roth von der University of North Carolina at Chapel Hill (UNC) analysierte Pharmakologie und medikamentöse Eigenschaften und fand schließlich heraus, dass zwei der neuen Moleküle, die in der Vergangenheit nicht in der Natur gesehen wurden, mit Menschen interagieren können. Oder der MT1-Rezeptor der Maus bindet mit hoher Affinität und erzeugt eine zelluläre Reaktion gegenüber Melatonin.

Professor Margarita L. Dubocovich von der University of Buffalo und Kollegen führten dann Experimente an Mäusen durch, um die Auswirkungen der beiden neuen Moleküle auf die Regulierung des zirkadianen Rhythmus zu testen. Die Forscher passten die hellen und dunklen Zyklen in der Umgebung an, um die "Nacht" plötzlich voranbringen zu lassen, und die Mäuse befanden sich in einem ähnlichen Zustand wie der menschliche Jetlag. Zu diesem Zeitpunkt fanden sie heraus, dass diese neuen Verbindungen es "Jetlag"-Mäusen ermöglichen könnten, sich eine längere Zeit damit zu verbringen, sich langsam an den neuen Lichtzyklus anzupassen.

Überraschenderweise konnten diese beiden Moleküle Melatonin imitieren, wenn die Mäuse in ständiger Dunkelheit gehalten wurden, und halfen den Mäusen, die biologische Uhr ohne Lichthinweise "zurückzusetzen". Professor Dubocovich erklärte: "Für Menschen, die den natürlichen Wechsel von Licht und Schatten nicht spüren, wie blinde Menschen, Schichtarbeiter oder Menschen, die in speziellen Umgebungen wie U-Booten und Polarregionen arbeiten, kann dies ihnen helfen, ihren Rhythmus 24 Stunden am Tag wiederherzustellen.

Die Wissenschaftler werden weiterhin mehr potenzielle Wirkstoffmoleküle identifizieren und verstehen, wie sie auf Melatonin-Rezeptoren wirken und die zirkadiane Uhr regulieren, so dass wir mehr Möglichkeiten haben, die Probleme zu vermeiden, die durch zirkadiane Rhythmusstörungen verursacht werden.